Антифосфоліпідний синдром - Swiss Medical Review
резюме
Вступ
Антифосфоліпідні антитіла - це різнорідне сімейство антитіл, спрямованих проти різних фосфоліпідів або білків, зв’язаних з фосфоліпідами. Ці антитіла включають антикоагулянтні антитіла до вовчака, антикардіоліпінові антитіла, анти-b2-глікопротеїни I (b2-GPI) антитіла, а також антитіла, спрямовані проти інших фосфоліпідів, патогенна роль яких досі невизначена. Клінічний інтерес цих антитіл полягає в їх частому зв'язку з артеріальним або венозним тромбозом, а також ускладненнями вагітності. Таким чином, вони становлять антифосфоліпідний синдром, первинний або вторинний щодо захворювання системи, найчастіше системної червоної вовчака.
Клінічний випадок
У 30-річного чоловіка спостерігається тромбоз глибоких вен правої ноги після легкого удару литки. Протягом трьох місяців він лікується антикоагулянтом всередину. У 34 роки, через кілька годин після легкого удару правої руки, у нього розвинувся глибокий тромбоз плечової вени. Він знову протикоагулюється протягом трьох місяців. У віці 41 року під час спостереження за погано контрольованою гіпертензією його госпіталізували через гіпертонічний криз із втратою свідомості та судомами. Результати показують аортальну недостатність без аденоїдів, анемію, тромбоцитопенію, хронічну ниркову недостатність та livedo reticularis обох ніг. Тест на антифосфоліпідні антитіла позитивний на антикардіоліпіни та анти-b2-GPI. Всі ці прояви є частиною первинного антифосфоліпідного синдрому. Лікування полягало в лікуванні гіпертонії, впровадженні антикоагуляції в принципі на все життя та корекції інших факторів серцево-судинного ризику.
Історичний
Перше антифосфоліпідне антитіло було виявлено в 1906 р. У хворих на сифіліс. Це було антитіло, яке пов'язується з екстрактами яловичого серця. Пізніше визнаний антиген ідентифікували як кардіоліпін, мітохондріальний фосфоліпід. Ця реакція стала основою VDRL - тесту на сифіліс, який використовується і сьогодні. Під час масового скринінгу на сифіліс виявлено підгрупу пацієнтів із системним червоним вовчаком, які мали позитивний тест на VDRL, але без ознак зараження сифілісом. Тест на визначення антикардіоліпінових антитіл методом радіоімунологічного аналізу був доступний ще в 1983 році. Цей тест, набагато більш чутливий, ніж VDRL, показав, що наявність антикардіоліпінових антитіл та хибнопозитивні VDRL-тести у пацієнтів, що страждають червоним вовчаком. з виникненням тромбозів.
Лабораторні методи
Три антифосфоліпідні антитіла цікаво шукати через їх клінічні наслідки. Це антикардіоліпінові антитіла, анти-b2-GPI антитіла та вовчак антикоагулянт. Ця класифікація базується на їх методах аналізу, які узагальнені в таблиці 1.
Антикардіоліпін та антитіла-2-глікопротеїн I
Антикардіоліпінові антитіла, наявні при первинному або вторинному антифосфоліпідному синдромі, вимагають присутності білка b2-GPI для зв'язування з кардіоліпіном, 1 тоді як антикардіоліпіни, присутні в сифілісі чи інших інфекціях, навпаки, інгібуються наявністю b2-GPI. 2 Ці результати дозволили виявити інші антитіла, пов'язані з виникненням тромбозу, антитіла проти b2-GPI, безпосередньо спрямовані проти цього білка.
Поняття вовчакового антикоагулянта - це історична термінологія, яка, як було показано, є антитілом, яке пов'язує певні фосфоліпіди, присутність яких необхідна in vitro для вимірювання певних стадій коагуляції. Спочатку виявлений як фактор плазми, що порушує певні тести на згортання крові у хворих на вовчак, антикоагулянт вовчака не відповідає за кровотечу, а за тромбоз.
Пошук антикоагулянта вовчака проходить кілька етапів 3 (табл. 1). Для практики важливо зазначити в лабораторії гемостазу, що шукається антикоагулянт вовчака.
Вовчаковий антикоагулянт, особливо якщо його виявляють у розведеному часі Рассела, та антикардіоліпінові антитіла збільшують ризик тромбоутворення на п’ять. Наявність антитіл проти b2-GPI, хоча ще не визнано критерієм синдрому антифосфоліпідних антитіл, також пов'язане з виникненням тромбозу. Ризик тромбозу більший для останніх двох, якщо це IgG, а не IgM, і якщо титр високий. Антикардіоліпіни типу IgA не мають клінічного значення. Подібним чином, клінічне значення антитіл, спрямованих проти інших фосфоліпідів (фосфатидилсерин, фосфатидилетаноламін) або проти інших білків, що зв'язують фосфоліпіди (протромбін, анексин V, білок С або S), досі залишається невизначеним.
Механізм дії антифосфоліпідів
Незважаючи на їх антикоагулянтну дію шляхом продовження тестів на згортання in vitro, антифосфоліпідні антитіла відповідають за тромбоз in vivo. Запропоновано кілька механізмів.
Точна роль b2-GPI невідома. Вважається, що він виконує антикоагулянтну роль, яку інгібує анти-b2-GPI. Різні взаємодії антифосфоліпідних антитіл з прокоагулянтним та антикоагулянтним шляхами 4 наведені в таблиці 2.
Це було продемонстровано експресією молекул клітинної адгезії та секрецією цитокінів. Антифосфоліпідні антитіла, що розпізнають b2-GPI, зв’язаний з ендотеліальними клітинами, ймовірно, відповідальні за активацію цього ендотелію. (Механізм зв'язування b2-GPI з ендотеліальними клітинами залишається незрозумілим; дійсно b2-GPI має сильну спорідненість до аніонних фосфоліпідів, тоді як його спорідненість слабка до нейтральних фосфоліпідів, що потрапляють на поверхню ендотеліальних клітин. Життєздатний).
Пошкодження судин, спричинене окисленим ЛПНЩ
Окислені ліпопротеїди низької щільності (ЛПНЩ) є сильно атерогенними, оскільки вони фагоцитуються макрофагами, що призводить до їх активації, що спричинює пошкодження ендотелію та підвищений ризик тромботичних явищ. Деякі аутоантитіла, спрямовані проти окисленого ЛПНЩ, були виявлені при антифосфоліпідному синдромі, що сприяє активації макрофагів. Також було встановлено, що деякі антифосфоліпідні антитіла мають перехресне розпізнавання для окисленого ЛПНЩ. 6
Хоча антифосфоліпіди не реагують з ендотеліальними поверхнями життєздатних клітин, фосфоліпіди яких є електрично нейтральними, вдалося продемонструвати спорідненість деяких антифосфоліпідів до апоптотичних клітин. 7 Втрата полярності клітинної мембрани під час загибелі клітини дозволить оголити аніонні фосфоліпіди, які зазвичай знаходяться всередині клітини. Ці аніонні фосфоліпіди пов'язані b2-GPI з високою спорідненістю, забезпечуючи ендотеліальну мішень для антитіл проти b2-GPI. Виникле ураження ендотелію було б початковою точкою тромботичного процесу. Попереднє ураження ендотелію могло б зіграти певну роль у генезі тромбозів при антифосфоліпідному синдромі, враховуючи часті рецидиви тромбозів судин, які раніше вже були уражені тромбозом.
Епідеміологія
Поширеність антифосфоліпідного синдрому серед загальної популяції невідома. Антифосфоліпідні антитіла виявляються у 1 - 5% здорових молодих людей. 8 Поширеність цих аутоантитіл зростає з віком та хронічними захворюваннями. Вовчаковий антикоагулянт виявляється у 15-30% хворих на вовчак та антикардіоліпіни у 17-39% з них. 9 Проспективне дослідження за участю 360 пацієнтів з безсимптомними антифосфоліпідними антитілами протягом 3,9 року. 10 Частота тромбозів становить 2,5% на рік. Крім того, було підраховано, що у 42% пацієнтів з вовчаком, які мають антифосфоліпідні антитіла, розвинуться тромбози протягом періоду спостереження двадцять років. 11
Клінічні прояви
Клінічні прояви синдрому антифосфоліпідних антитіл, будь то первинний чи вторинний, пов’язані з утворенням тромбозу. Ці тромбози можуть виникати в артеріях, а також у венах будь-якого органу, особливо особливо несподіваної локалізації. Емболізація тромбу є загальним явищем. Також можливий тромбоз дрібних судин (артеріол, капілярів і вен), імітуючи таким чином тромботичну мікроангіопатію, таку як гемолітичний уремічний синдром та тромботична тромбоцитопенічна пурпура. Швидкість розвитку тромбозів коливається від гострої картини до індолентного розвитку ішемії тканин.
Найбільш частими проявами є тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок, який спостерігається у 29-55% випадків, що ускладнюється у 50% пацієнтів легеневою емболією. Рідше артеріальний тромбоз або емболія вражає головним чином центральну нервову систему (50% випадків), коронарні артерії (25%) і рідше багато судинні області (табл. 3).
Інші часті прояви - це захворювання аорти або мітрального клапана. Аортальна недостатність присутня у 75% випадків, вона може ускладнитися аденоїдами у 3 - 5% випадків з ризиком емболізації. Поширеною є тромбоцитопенія (40% випадків), а також гемолітична анемія.
Катастрофічний синдром антифосфоліпідних антитіл
З моменту його опису в 1992 році було зареєстровано понад 250 випадків катастрофічного синдрому антифосфоліпідних антитіл. 12 Це потенційно летальне ускладнення синдрому антифосфоліпідних антитіл, що виникає de novo або у відомих пацієнтів. Клінічні прояви зумовлені одночасною появою тромбозів на кількох судинних територіях. Компонент тромботичної мікроангіопатії часто переважає, що призводить до тромботичної бурі, що супроводжується поліорганною недостатністю та гострим респіраторним дистрес-синдромом. Катастрофічний синдром антифосфоліпідних антитіл часто викликається такою подією, як інфекція або навіть незначна операція. Ці ініціюючі події виявляються у 55% випадків. Іноді кілька тригерів є кумулятивними, наприклад, інфекція та зупинка антикоагуляції.
Хоча спонтанні переривання вагітності рідко трапляються після десятого тижня вагітності, жінки з антифосфоліпідними антитілами демонструють надзвичайно високу частку втрат плода поза цим ембріональним періодом. Акушерські ускладнення, які в даний час визнані асоційованими з антифосфоліпідним синдромом, - це повторні викидні, передчасні пологи через гіпертонічні ускладнення (наприклад, прееклампсія та еклампсія) або внутрішньо-плацентарна недостатність, затримка внутрішньоутробного розвитку, а також смерть плода без вад розвитку.
Ці ускладнення є, мабуть, наслідком плацентарної недостатності через локалізований тромбоз. 13 Висунуто кілька механізмів. Антифосфоліпідні антитіла можуть бути відповідальними за тромбоз, впливаючи на трофобластичний анексин V, природний антикоагулянт, який у великій кількості міститься в плаценті. З іншого боку, вторгнення трофобластів та вироблення гормону трофобластів можуть бути порушені антифосфоліпідними антитілами. 14
Діагностичний
Діагностичні критерії синдрому антифосфоліпідних антитіл були розглянуті та спрощені на Міжнародному симпозіумі в Саппоро в 1999 році. 15 Остаточний діагноз антифосфоліпідного синдрому ставиться за наявності клінічного критерію, пов'язаного з лабораторним критерієм (табл. 4). Клінічні критерії стосуються тромбозу та ускладнень вагітності. Інші прояви антифосфоліпідного синдрому, такі як тромбоцитопенія або захворювання клапанів, які не є специфічними для цього захворювання, не беруться до уваги. Також немає категорій "ймовірний" або "можливий" антифосфоліпідний синдром.
Основною метою цих критеріїв є постановка остаточного діагнозу з метою стандартизації критеріїв включення для проспективних клінічних досліджень. Ці діагностичні критерії є дуже обмежувальними і не повинні перешкоджати певним пацієнтам розглядати їх у клінічній практиці як, ймовірно, хворих на антифосфоліпідний синдром.
Лікування
В цілому, починаючи з розуміння патогенезу, лікування спрямоване на утворення тромбозів, а не на основні імунні явища.
Підгрупа дослідження "Physician Health Study" показала, що введення аспірину 325 мг через день лікарям з антикардіоліпіновими антитілами не зменшує частоту тромбозів або легеневої емболії. 16 З іншого боку, аспірин може запропонувати антитромботичний захист жінкам, які несуть антикардіоліпінові антитіла, що мають в анамнезі плодові виділення. 17 Очікуючи результатів кількох поточних перспективних досліджень, лікування первинною профілактикою в даний час не рекомендується у антифосфоліпідних носіїв, незалежно від того, чи є це в контексті вовчака чи ні. Однак пропонується моніторинг та скринінг на наявність серцево-судинних факторів ризику, а препарати, які можуть підвищити ризик тромбозу, зокрема контрацептиви та замісна гормонотерапія на основі естрогену, не рекомендуються.
Всім пацієнтам, які перенесли великий тромбоз (артеріальний або глибокий вен), як правило, рекомендується довічна пероральна антикоагуляція через високий ризик рецидиву (до 80%, якщо не лікувати). 18 Зупинка антикоагуляції може бути навіть пов’язана із надмірним ризиком рецидиву протягом перших шести місяців. INR від 2,6 до 3 здається достатнім для переважної більшості пацієнтів і становить менший ризик кровотечі, ніж INR> 3. 19 У разі рецидиву при антикоагулянтному лікуванні дозу слід відкоригувати, щоб збільшити INR до більш високого значення . У деяких випадках пропонується поєднувати аспірин.
Залишається відкритим питання щодо продовження лікування антикоагулянтами під час знешкодження антифосфоліпідних антитіл. Коли тромбоз є основним, доцільно продовжувати антикоагуляцію. При незначному тромбозі обговорюється продовження антикоагуляції в низьких дозах або початок терапії антиагрегантами самостійно.
Переваги поєднання аспірину з гепарином або низькомолекулярним гепарином (НМГ) були продемонстровані в декількох контрольованих дослідженнях. У пацієнтів, які вже мали антикоагулянти в анамнезі тромбозів, оскільки пероральні антикоагулянти є тератогенними з перших тижнів ембріонального життя, їх обов’язково потрібно замінити до настання вагітності. Терапевтична доза антикоагулянта з НМГ в поєднанні з аспірином у дозі 100 мг до 36-го тижня вагітності, потім гепарину (короткий період напіввиведення) до пологів. 20 Згодом пероральна антикоагуляція відновлюється.
Пацієнтам з ускладненнями вагітності в анамнезі, але без анамнезу тромбозу, рекомендується лікування аспірином у низьких дозах, починаючи з проекту вагітності, в поєднанні з гепарином або НМГ в профілактичній дозі після підтвердження перебігу життя на 6-му тижні гестації . 20
Нарешті, у жінок, які несуть лише антифосфоліпідні антитіла без клінічних проявів, наприклад у контексті вовчака, лікування залишається суперечливим, але виглядає корисним, особливо якщо присутній антикоагулянт вовчака або у випадку високого рівня антикардіоліпіну (IgG або IgM > 50).
Катастрофічний синдром антифосфоліпідних антитіл
Лікування починається з раннього розпізнавання цього синдрому, а також агресивного управління тригерними подіями, такими як інфекція. Рекомендується антикоагуляція гепарином та високими дозами стероїдів. Якщо це не вдається, можна спробувати внутрішньовенне введення імуноглобулінів або плазмообмін. Незважаючи на ці різні тести, смертність залишається високою - понад 50%.