Антипсихотики другого покоління у дітей
резюме
Питання Хворий 10 років звернувся до моєї клініки через дратівливість, пов’язану з розладом спектру аутизму. Попередні зусилля щодо лікування не дали бажаних результатів. Лікування кветіапіном значно зменшило дратівливість та покращило якість життя; однак, його мати сказала мені, що одяг дитини більше не підходить, оскільки розмір його талії різко збільшився, і він набрав 5 кг з моменту початку лікування 8 тижнями раніше. Чи слід мені припинити прийом антипсихотиків другого покоління (АДГ) або продовжити його? Як можна пом'якшити побічні ефекти в умовах сімейної практики?
Відповісти Останніми роками використання АДГ збільшилось у педіатричних пацієнтів, і ця практика виявила ряд тривожних побічних ефектів метаболізму у дітей. Через ефективність лікування АДГ часто потрібно продовжувати, незважаючи на побічні ефекти. Крім того, навіть якщо їх призначив інший лікар, сімейні лікарі повинні уважно спостерігати за цими пацієнтами згідно з рекомендаціями Канадського альянсу з контролю ефективності та безпеки антипсихотиків у дітей (CAMESA). Починаючи лікування АДГ, пацієнтам та їхнім сім'ям слід поінформувати про важливість здорового харчування та фізичної активності для зменшення можливих побічних ефектів, як запобіжний захід. Недавні дослідження також показали, що метформін як допоміжний засіб може мати потенціал для зменшення збільшення ваги.
Застосування антипсихотиків другого покоління (АДГ) у педіатричних пацієнтів швидко зросло за останні 20 років 1, і моніторинг потенційних побічних ефектів стає все більш важливим, оскільки виникає занепокоєння щодо їх безпеки 2 - 4. Незважаючи на відомі побічні ефекти метаболізму, такі як збільшення ваги, надмірна жирність вісцеральної системи, дисліпідемія та непереносимість глюкози або діабет, багатьом пацієнтам потрібно продовжувати лікування 4 .
Антипсихотики другого покоління або атипові антипсихотики були розроблені для заміни антипсихотиків першого покоління, які також називаються типовими антипсихотиками, для лікування шизофренії у дорослих. Клозапін, перший АДГ, знижував здатність зв’язуватися з рецептором дофаміну типу 2 у рухових центрах та в усьому мозку 5, викликаючи менш важкі рухові побічні ефекти. Згодом на ринок були представлені рисперидон 6, оланзапін 7 та кветіапін 8; кожен має дещо інший профіль зв’язування з рецепторами. Аріпіпразол, один із нових атипових антипсихотиків, діє як частковий агоніст 9 типу дофамінергічних рецепторів 9 і вважається "антипсихотиком третього покоління" 10 .
Показання та тенденції щодо призначення рецептів
У Канаді арипіпразол дозволений людям у віці від 15 до 17 років із шизофренією та для людей у віці від 13 до 17 років з маніакальними або змішаними епізодами біполярного розладу типу 1111. Оланзапін схвалений при шизофренії та біполярному розладі у дітей від 13 до 17 років. Антипсихотики другого покоління також призначаються при дратівливості, пов’язаній з розладом спектру аутизму 12. У період з 2010 по 2013 рр. 13 було збільшено кількість рецептів АДГ на 33% 13, а також нерецептурних рецептів для педіатричних пацієнтів з приводу дефіциту уваги, гіперактивності, тривоги та розладу. .
Метаболічні побічні ефекти
Антипсихотики другого покоління представляють серйозний ризик для дітей, що призводить до збільшення ваги, дисліпідемії, розвитку діабету 2 типу та метаболічного синдрому 15. Метаболічний синдром відноситься до численних факторів метаболічного ризику, включаючи абдомінальне ожиріння, дисліпідемію, гіпертонію, резистентність до інсуліну, непереносимість глюкози, протромботичний стан та прозапальний стан, наявні у однієї і тієї ж людини 15, 16. Однак важко визначити метаболічний синдром у дітей, враховуючи фізіологічні та гормональні зміни, пов'язані з юнацьким віком 17. Проте очевидно, що зміни індексу маси тіла (ІМТ), окружності талії, рівня тригліцеридів, рівня холестерину, непереносимості глюкози та високого кров'яного тиску створюють значні ризики серцево-судинних подій у подальшому житті 18, і їм слід керувати без зволікань 4 .
Мета-аналіз 3048 пацієнтів, які отримували різні психічні та поведінкові проблеми протягом періоду від 3 до 24 тижнів, виявив, що у пацієнтів, які застосовували арипіпразол, незначний приріст ваги становив 0,79 кг (95% ДІ від 1,17 до 1,69 кг), тоді як ті, хто приймав кветіапін та рисперидон мав помірний приріст ваги на 1,43 кг (95% ДІ від 1,17 до 1,69 кг) та 1,76 кг (95% ДІ від 1,27 до 2,25 кг) відповідно, а ті, хто застосовував оланзапін, мали найвищий приріст у вазі на 3,45 кг (95% ДІ 2, 93-3,97 кг) 19. Дослідження 338 пацієнтів у віці від 4 до 17 років, які ніколи не приймали антипсихотики, повідомило, що лікування оланзапіном (протягом 12 тижнів) призвело до середнього приросту ваги на 8,5 кг (ДІ при 95% від 7,4 до 9,7 кг) 20. Під час дослідження у 10-36% пацієнтів, які приймали рисперидон та кветіапін, швидко розвивалася надмірна вага або ожиріння. Попередній вплив атипових антипсихотиків, молодший вік, сімейна історія ожиріння, стресу та не кавказької національності були пов’язані з більшою схильністю до набору ваги 19 .
Лікування рисперидоном та кветіапіном протягом 52 тижнів у дітей (середній вік яких становив 14,1 року) призвело до середнього приросту ваги від 9,7 кг (95% ДІ від 6, 5 до 12,8 кг) до 10,8 кг (95% ДІ від 7,9 до 13,7 кг). ) і збільшення окружності талії на 9,1 см (95% ДІ від 5, 9 до 12,4 см) до 11,5 см (95% ДІ від 8,1 до 14,8 см) 21. У пацієнтів, які отримували рисперидон, спостерігалося значне підвищення рівня глюкози в крові натще (середнє збільшення 0,23 ммоль/л [95% ДІ 0,03 - 0,42 ммоль/л]; р =, 02); а у тих, хто отримував кветиапін, відношення загального холестерину до холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) значно зросло (середнє збільшення на 0,48 ммоль/л загального холестерину до 1 ммоль/л ЛПВЩ [95 CI% 0,15 до 0,80 ммоль/L]; p = 0,004) 21. Збільшення ваги продовжувало зростати протягом 52 тижнів 21 .
Збільшення ваги, як видається, залежить від дози рисперидону, особливо дози понад 1,5 мг/добу пов'язані з пропорційно вищим приростом маси тіла 22, а з оланзапіном, коли дози перевищують 10 мг/добу, вони пов'язані з пропорційно вищим збільшенням загальної кількості холестерин і холестерин, що не містить ЛПВЩ 20. Збільшення ваги, високий рівень холестерину та непереносимість глюкози виявляються більш серйозними з оланзапіном 20 .
Моніторинг
Оскільки важко визначити профіль дітей, яким найбільше загрожує розвиток метаболічного синдрому, усіх слід вважати «високим ризиком» та здійснювати адекватний контроль щодо побічних реакцій. CAMESA (Канадський альянс з моніторингу ефективності та безпеки антипсихотиків у дітей) розробив набір керівних принципів щодо "найкращих практик" у спостереженні (англійською мовою http://camesaguideline.org/information-for-doctors), які пропонують вимірювати до початку терапії АДГ, потім через 6 місяців і 12 місяців після, такі елементи: артеріальний тиск, рівень цукру в крові натще, загальний холестерин натще, ліпопротеїди низької щільності натще, ЛПВЩ натще, тригліцериди натще і аспартатамінотрансфераза, аланін рівні амінотрансферази, пролактину та амілази 23. Вагу та зріст (для розрахунку ІМТ), а також об'єм талії слід вимірювати щомісяця протягом перших 3 місяців після початку лікування та кожні 3 місяці після цього 23 .
Крім того, дотримання цих рекомендацій є низьким 3, 24. Бар'єри для нагляду лікаря включають знайомство з призначенням та інтерпретацією результатів, час, необхідний для заповнення форм, неоптимальну співпрацю між спеціальностями та плутанину щодо відповідальності за метаболічний моніторинг 25. Для пацієнтів недостатня доступність медичних послуг є основною перешкодою 3 .
Стратегії для кращого нагляду
У дослідженні, проведеному дитячою лікарнею Британської Колумбії у Ванкувері, 25% молоді у віці від 12 до 18 років заявили, що не впевнені, чи приймали вони ADG 26 чи ні, що свідчить про відсутність потенціалу для залучення пацієнтів та зниження рівня грамотності здоров’я. Вимога дотримуватись голодування, планування прийому та болю, пов’язаного з венепункцією, для тестів на глюкозу та тригліцериди в крові натще ускладнює моніторинг у дітей та підлітків 27, 28 .
У випадках, коли доступ до медичної допомоги обмежений, щомісячні параметри, такі як ІМТ 29 та обхват талії, можуть вимірювати вдома вихователями, за умови, що вони пройшли відповідну підготовку від свого лікаря з техніки вимірювання або отримали інформацію через телездоров’я 30. Якщо ІМТ та обхват талії у дитини становлять відповідно 85-й та 75-й процентилі, важливо негайно звернутися за медичною допомогою. .
Лікарі можуть використовувати форми метаболічного моніторингу, доступні від CAMESA, для відстеження метаболічних побічних ефектів. Поширення брошур протоколів та бланків заявок серед лікарів призвело до збільшення нагляду до 40%; крім того, ця частка зменшилася до 20% через 6 місяців та до 18% (тобто такий самий рівень, як до втручання) через 12 місяців 31. Нарешті, більша залежність від медсестер для спостереження, моніторингу симптомів та сімейного виховання має багато потенційних переваг3, але ця практика може бути дорогою та недоступною у сімейній практиці.
Стратегії управління
Окрім рекомендацій щодо моніторингу використання антипсихотиків у дітей, CAMESA надає рекомендації щодо ведення пацієнтів, які мають побічні ефекти, спричинені цими препаратами. Він пропонує рекомендації високого рівня щодо змін способу життя та когнітивно-поведінкових втручань, спрямованих на зниження ваги для пацієнтів із надмірною вагою або загальним або абдомінальним ожирінням. Змусити дітей харчуватися здорово може бути складно, і для лікаря дуже важливо заздалегідь оцінити, наскільки сім’я та дитина відступили від рекомендацій, щоб вони могли ставити цілі, яких вони можуть досягти. 28, 32. Коррелл рекомендує 12-етапну програму, яка включає зменшення споживання цукру, вживання 3 ситних страв на день, споживання більше клітковини та виключення продуктів з високим глікемічним індексом, а також нездорової їжі. Крім того, діти повинні намагатися отримувати 60 хвилин фізичної активності на день і зменшувати сидячий спосіб життя, наприклад, час, проведений перед екранами 28 .
Було висунуто гіпотези щодо зміни АДГ або зменшення дози для зменшення тяжкості побічних ефектів 23; крім того, крім вищих рівнів пролактину, докази заміни наркотиків є слабкими 2. Раніше було показано, що існує зв'язок між дозою та вираженістю побічних ефектів метаболізму; тому дітям завжди слід призначати найнижчу терапевтичну дозу.
Як медичне лікування збільшення ваги та непереносимості глюкози також пропонується метформін. Більшість досліджень, що оцінювали ефективність метформіну у дітей, які приймали АДГ, були невеликими, і систематичний огляд не виявив достатніх доказів, що рекомендували б рутинне застосування метформіну у таких пацієнтів. Однак рандомізоване контрольоване дослідження 2016 року з 61 учасником показало, що метформін добре переноситься і статистично достовірно знижує вагу у пацієнтів з аутизмом, які отримують АДГ, порівняно з контрольною групою 35 .
Слід звернутися до фахівця у випадках надмірного або швидкого набору ваги, якщо рівень глюкози в крові натще становить 7 ммоль/л або вище, якщо є очевидні ознаки гіпертонії 2 стадії або рівень ліпопротеїдів низької щільності, що дорівнює або перевищує 4,15 ммоль/л, незважаючи на серйозні зміни способу життя. За відсутності цих конкретних висновків втручання, що сприяють здоровому способу життя, залишаються найкращим методом зменшення кардіометаболічних побічних ефектів 4 .
Висновок
Застосування АДГ зростає, і сімейні лікарі відіграють важливу роль у підтримці вразливих дітей. Дітям, яким призначають АДГ, загрожує розвиток метаболічних побічних ефектів, які можуть вплинути на їх серцево-судинне здоров’я в майбутньому. Сімейні лікарі можуть слідувати інструкціям з нагляду CAMESA та брати активну роль у навчанні сімей вибору здорового способу життя та виявлення побічних ефектів метаболізму.
Примітки
Оновлення здоров’я дітей проводиться програмою досліджень дитячої екстреної терапії (PRETx на www.pretx.org) у дитячій лікарні до н.е. у Ванкувері, Британська Колумбія. Пані Ламберт та Доктор Панайотопулос і Девідсон є членами та Доктор Голдман є директором програми PRETx. Місія програми PRETx - сприяти здоров'ю дітей шляхом проведення досліджень, заснованих на доказовій терапії в галузі дитячої екстреної медицини.
У вас є запитання щодо впливу наркотиків, хімічних речовин, радіації чи інфекцій на дітей? Запрошуємо подати їх до програми PRETx факсом за номером 604 875-2414; ми відповімо на них у майбутньому Оновлення здоров’я дітей. Оновлення здоров’я дітей опубліковані доступні на веб-сайті канадського сімейного лікаря (www.cfp.ca).
Виноски
Конкуруючі інтереси
Ця стаття претендує на кредити для самонавчання, сертифіковані Mainpro +. Щоб отримати кредити, перейдіть на www.cfp.ca і натисніть на посилання Mainpro+.
Ця стаття також на французькій мові сторінка 660.