Антипсихотики Основи
Короткий зміст аркуша
Антипсихотики або нейролептики представляють фармакологічний клас, найнижчим спільним знаменником якого є те, що вони є антагоністами рецепторів D2. Синтез хлорпромазину на початку п'ятдесятих років та його використання в психіатрії зробили революцію у догляді за пацієнтами-психозами та заснували психофармакологію.
Зараз у Франції доступно більше двадцяти молекул.
Ці молекули можна класифікувати за їх хімічною структурою на дев’ять підгруп. Існують також інші класифікації, які базуються на їх фармакологічному спектрі (зв’язування з іншими підтипами дофамінергічних рецепторів або з серотонінергічними, холінергічними, адренергічними, гістамінергічними рецепторами.) Або їх терапевтичним профілем (дегібітори, седативні засоби). Найважливіша відмінність полягає у диференціації так званих класичних, звичайних або перших поколінь антипсихотиків від тих, що називаються атиповими або другого покоління. Оскільки обговорюється термін атиповий та типовий антипсихотик, ми тепер легше говоримо про антипсихотики 1-го та 2-го поколінь.
Антипсихотики призначаються для симптоматичного лікування психозів у дорослих, зокрема шизофреніків, але краща прийнятність нових молекул дозволяє поширити їх показання на дітей (дитячий психоз та шизофренія, аутизм) та людей похилого віку (агітація, агресія, психо- поведінкові розлади деменцій), наприклад.
У главі про побічні ефекти переважають неврологічні ефекти, зокрема екстрапірамідні ефекти після блокування дофамінергічних рецепторів у нігростріатних шляхах, які, однак, рідше зустрічаються з новими молекулами. Інші небажані ефекти часто погано приймаються і можуть призвести до переривання лікування (збільшення маси тіла, розлади лібідо). Особливе занепокоєння викликає подовження інтервалу QTc та серцево-судинний ризик. Агранулоцитоз, викликаний клозапіном з частотою 1%, вимагає регламентованого гематологічного моніторингу.
Елементи ECN
Фізіопатологічне нагадування
Розуміння фармакологічних властивостей різних нейролептиків дозволяє раціонально використовувати кожного з них відповідно до їх взаємодії з нейромедіаторами, що пояснює як клінічні ефекти, так і побічні ефекти.
Залучення дофамінергічної системи до шизофренії було висунуто ще в 1963 р. Карлссоном і Ліндквістом. Основані аргументи на користь переважної ролі дофаміну в цій патології (рисунок 1):
- щодо клінічних ефектів: в даний час немає препарату, активного при цих захворюваннях, який би не був антагоністом рецепторів D2 (навіть якщо це не завжди рецептор, до якого він має найбільшу спорідненість). Усі спроби розробити антипсихотичні засоби, спрямовані на серотонінергічну систему або інші підтипи дофамінових рецепторів без активності анти-D2, зазнали невдачі.
- про клінічні ефекти агоністів дофаміну, прямі або непрямі, які погіршують симптоми у цих пацієнтів,
- про вплив наркотиків основним механізмом дії яких є підвищення синаптичних концентрацій дофаміну (амфетаміни, кокаїн.) і який може викликати фармакопсихоз з гострими маячними станами, що імітують певні симптоми шизофренії,
- і нещодавно за даними візуалізація мозку отримані в організмі людини.
Ці аргументи дозволяють сформулювати гіпотезу про те, що продуктивна, позитивна симптоматика (марення, галюцинації, збудження). Спостережувана у цих пацієнтів буде пов'язана з мезолімбічною дофамінергічною гіперфункцією, цей механізм буде однаковим для фармакоіндукованого психозу, маніакальних епізодів та деменцій.
Надмірна активність дофамінергічних нейронів також може відігравати певну роль у агресивних симптомах хворих на шизофренію. І навпаки, первинні когнітивні та негативні симптоми шизофренії (байдужість, ангедонія, соціальна абстиненція) будуть послідовними до дефіциту дофамінергічної активності мезокортикальних проекцій, що йдуть до дорсолатеральної префронтальної кори.
Афективні симптоми та інші негативні симптоми шизофренії можуть бути обумовлені дефіцитом дофамінергічної активності мезокортикальних проекцій, що спрямовуються на вентромедіальну префронтальну кору.
Малюнок 1: Основні дофамінергічні шляхи, що беруть участь в шизофренії
- Мезолімбічний дофамінергічний шлях: Він проектується з вентральної тегментальної ділянки в стовбурі мозку на ядро накопичення в вентральному смугастому тілі. Гіперактивність цього шляху була б причиною марення та галюцинацій.
- Мезокортикальний шлях: Розрізняють мезокортикальний шлях, який йде до дорсолатеральної префронтальної кори, і той, який йде до вентромедіальної префронтальної кори. Перший бере участь у негативних та когнітивних симптомах шизофренії, вважається, що вираження симптомів зумовлене гіпоактивністю цього шляху. Мезокортикальний шлях до вентромедіальної префронтальної кори контролює негативні та афективні симптоми. Тут знову ці симптоми будуть пов’язані з гіпоактивністю цього шляху.
Інші дофамінергічні шляхи:
- Нігострійований дофамінергічний шлях: цей шлях є частиною екстрапірамідної нервової системи. Дефіцит дофаміну може призвести до паркінсонізму, надлишок дофаміну може спричинити гіперкінетичні рухи.
- Трубно-інфундібулярний шлях: він регулює вивільнення пролактину, дофамін (= фактор інгібітора пролактину PIF) пригнічує його секрецію.
Але зацікавлені й інші системи, зокрема сетотонінергічна система, а також глутаматергічна, норадренергічна, холінергічна, гістамінергічна системи.
Багато антипсихотики, серед 2-го покоління, є потужними антагоністами серотонінових рецепторів (рисперидон, оланзапін тощо). Оскільки серотонін проявляє гальмівний тон на дофамінергічну передачу через пресинаптичні гетерорецептори, цей ефект, як це не парадоксально, сприяє передачі дофамінергічної речовини, ефект, який представляє інтерес для лобової кори.
Існуючі ліки
Існує кілька класифікацій антипсихотичних засобів (їх також називають нейролептиками, ці два терміни можна вважати синонімами). Те, що базується на їх хімічній структурі, призводить до виділення дев'яти груп речовин, які вказані нижче, з ім'ям лідера.