Астма III стадії при лікуванні омалізумабом
Астма середньої тяжкості у дітей - переваги омалізумабу. Презентація справи
Вперше опубліковано: 28 березня 2019 р
Редакційна група: MEDICHUB MEDIA
ДВА: 10.26416/Pedi.53.1.2019.2352
Анотація
Астма є найпоширенішим хронічним захворюванням дитини, частою причиною госпіталізації та захворюваності в педіатрії. Контроль симптоматики є терапевтичною метою, і лікар повинен адаптувати рекомендації щодо лікування до кожного випадку з урахуванням своїх клінічних та еволюційних особливостей. Омалізумаб - це гуманізоване рекомбінантне моноклональне антитіло проти людського імуноглобуліну Е (IgG людини), що використовується для лікування астми у дітей віком від 12 років. Автори ілюструють користь омалізумабу в лікуванні астми, представляючи клінічний випадок.
Резюме
Астма є найпоширенішим хронічним захворюванням дитини, яке є загальною причиною госпіталізації та захворюваності в педіатрії. Контроль симптомів є терапевтичною метою, і лікар повинен адаптувати рекомендації до кожного випадку з його клінічними та еволюційними особливостями. Омалізумаб - це гуманізоване рекомбінантне людське антиімуноглобуліновий Е (IgE) моноклональне антитіло, яке використовується для лікування астми у дітей віком від 12 років. Автори ілюструють, представивши клінічний випадок переваги омалізумабу в лікуванні астми.
Астма - складна патологія, що характеризується хронічним запаленням дихальних шляхів. Він включає анамнез таких респіраторних симптомів, як хрипи, задишка, стискання в грудях і кашель, симптоми, що різняться за тривалістю та інтенсивністю, а також змінна обструкція дихальних шляхів. Вони можуть стихати спонтанно або після лікування, а можуть відсутні протягом тижнів або місяців. Бронхіальна гіперреактивність та хронічне запалення дихальних шляхів можуть зберігатися навіть за відсутності симптомів або у випадку нормальної вентиляційної функції, але можуть контролюватися лікуванням. Алергічна астма - найпоширеніша форма, пов’язана з сімейною та/або особистою історією алергічних захворювань (алергічний риніт, алергічна кропив’янка, харчова або лікарська алергія).
Біологічне лікування може отримати користь від середньої тяжкості до важкої алергічної астми (опосередкований IgE), яка недостатньо контролюється за допомогою інгаляційної кортикостероїдної терапії. Омалізумаб - це гуманізоване рекомбінантне моноклональне антитіло проти людського імуноглобуліну Е (IgE), який з високою спорідненістю пов'язує Fc-фрагмент молекули IgE (той самий, що природним чином зв'язується з Fc RI), знижуючи концентрацію IgE лише на декілька годин. Це також спричиняє зменшення Fc RI-рецепторів на тучних клітинах, базофілах, моноцитах та антиген-презенсуючих клітинах протягом 8-12 тижнів, таким чином запобігаючи дегрануляції тучних клітин та всі його наслідки. При лікуванні пацієнтів з алергічною астмою омалізумаб зменшує кількість загострень на одного пацієнта та зменшує дозу інгаляційного кортикостероїду, необхідну для належного контролю захворювання (1,2). .
Ми представляємо випадок із 16-річною пацієнткою із сільської місцевості з діагнозом: алергічна астма ІІІ стадії, для якої вона лікується омалізумабом (Xolair® 600 мг/місяць), що стосується наступних зборів: прогресуюча задишка, хрипи, кашель, змінений загальний стан, симптоми, які почалися приблизно через два тижні після прийому, після впливу протягом двох тижнів на цвіль і які не показали покращення після лікування антибіотиками, бронхолітиками та системними кортикостероїдами, розпочатого в під час госпіталізації до Комунальної лікарні швидкої допомоги від Романа, причиною якої було вирішено перевестись у Другу педіатричну клініку - екстрену клінічну лікарню для дітей „Св. Марія ”, Яссі.
З гереоколадальних попередніх досліджень ми зазначаємо, що у матері діагностували есенціальну гіпертонію, а батько та сестра, мабуть, здорові; пацієнт також заперечує контакт з людьми, хворими на інфекційні захворювання та туберкульоз.
В особистому патологічному анамнезі виявлено бронхіальну астму ІІІ стадії, діагностовану у віці 14 років, з численними загостреннями, які вимагали повторних госпіталізацій до румунської лікарні швидкої допомоги, а також гіперчутливістю до різних пневмоалергенів (кліщі домашнього пилу, цвілі), трофоалергенів (фундук, морква, картопля, клейковина), підтверджене виготовленням панелі та цефтріаксон. Вона перебувала в записах Другої педіатричної клініки Яссі з серпня 2018 року, коли вона пережила важкий напад астми.
Пацієнт відповідав критеріям прийнятності для включення в біологічне лікування моноклональними антитілами проти IgE (омалізумаб): вік старше 12 років, діагностування астми задокументовано протягом року, алергія, опосередкована IgE, підтверджена специфічним IgE, присутнім у багаторічному аероалергені - у цьому випадку, кліщі домашнього пилу, лікування інгаляційними кортикостероїдами у високих дозах у поєднанні з агоністом бета-2 тривалої дії принаймні протягом 6 місяців, відповідно до рекомендацій GINA, виключення інших захворювань, які можуть імітувати астму, відсутність контролю над астма (оцінка симптомів ACT
Щодо умов життя та поведінки щодо навколишнього середовища, ми зазначаємо, що пацієнт живе в сільській місцевості, вдома, іноді в будинку бабусь і дідусів, де є вплив цвілі; контакт з домашніми тваринами (собакою та котом); не палить, але має пасивний вплив сигаретного диму.
Фоновим препаратом, який вводять до госпіталізації, є інгаляційний кортикостероїд - флутиказон пропіонат 500 мкг 1 раз x 2/добу, антагоніст лейкотрієнових рецепторів - монтелукаст 10 мг/добу, моноклональні антитіла до IgE - омалізумаб 300 мг кожні два тижні. Під час госпіталізації до римської лікарні вводили бронходилататори та системні кортикостероїдні антибіотики.
Клінічне обстеження, проведене при госпіталізації, виявляє: помірно впливає загальний стан, свідомий, кооперативний, афебрильний, талія 167 см, вага 60 кг, ІМТ = 21,5 кг/м2; бліда, еластична, тепла шкіра; обстеження дихальної системи об'єктивує: хрипи, тривалий видих, генералізований кровообіг, аускультація - хропіння та шипіння хрипів в обох відділах легенів, SpO2 = 93% в навколишньому повітрі. В іншому випадку АТ = 110/60 мм рт.ст., ЧСС = 111 ударів на хвилину, ритмічні серцеві тони, еластичний живіт, безболісний, декларативний - два стільці на добу, напівстійкий в останні дні перед госпіталізацією.
Біологічно ми виявляємо такі патологічні зміни: гемолейкограма з нейтрофілією та лімфопенією, легка гіпохромна анемія, неспецифічний запальний синдром (ШОЕ = 79 мм/1 год, фібриноген = 618 мг/дл, СРБ = 31 мг/л), підвищений загальний рівень IgE у сироватці крові ( 3287 МО/мл). Мікробіологічне дослідження мокротиння показує наявність Streptococcus pneumoniae.
Тести дихальної функції показують обструктивну вентиляційну дисфункцію, яка має 31% оборотність після введення бронходилататора (Рисунок 1).
Електрокардіограма показує синусовий ритм із частотою серцевих скорочень 62 уд/хв, проміжну вісь QRS, нормальну морфологію комплексів.
Рентгенографія грудної клітки, проведена при госпіталізації, виявляє двосторонній підкреслений малюнок легенів із сітчастим виглядом, вільними костодіафрагмальними пазухами; канатик, нормальний рентгенологічний середостіння.
Через стійкість симптомів, незважаючи на проведене лікування, проводять КТ грудної клітки, яка описує: біля основи лівої нижньої частки, численні мікровузлові та більші помутніння, деякі зливні, з виглядом «матового скла» та «окулірованого дерева» ”Перилезіональні (що передбачає пошкодження альвеол та бронхіол), сегментарні бронхи з потовщеними неправильними стінками, невеликий калібр порівняно з правим гемітораксом, із виділеннями всередині, потовщенням міждолькових перегородок, лівій нижній частці із зменшенням загальної радіопросвітності та розміру (, відсутність випоту плевро-перикардіальної рідини, відсутність виявленої медіастинальної лімфаденопатії при нативному огляді, грудний скелет з появою КТ у межах норми.
Для розслідування підозри на туберкульоз легенів пропонується пневмофтизіологічна консультація, яка рекомендує проводити тести IDR та QuantiFERON, які були негативними.
Під час госпіталізації слідували антибіотики, глюкокортикоїди, ад'ювантна кортикотерапія та антигістамінне лікування з повільно сприятливою клінічною еволюцією. Його виписують із покращеним загальним станом, без ознак дихальної недостатності та з наступними рекомендаціями: лікування антибіотиками в домашніх умовах згідно з антибіограмою (амоксицилін + клавуланова кислота), продовження хронічного лікування: інгаляційним кортикостероїдом (флутиказон пропіонат), антагоністом рецептора лейкотрі ), антигістамін (дезлоратадин) та омалізумаб у дозі 225 мг кожні два тижні; пневмококова вакцинація кожні 5 років; заходи з виведення алергену.
Особливістю випадку є підвищений рівень загального сироваткового IgE (3287 МО/мл - нормальний діапазон 0-100 МО/мл) через 4 місяці після початку лікування анти-IgE. Численні дослідження повідомляють про зниження рівня циркулюючого IgE у пацієнтів, які проходять лікування. Крім того, зниження IgE також спостерігалося у пацієнтів, які не реагували на омалізумаб, і тому значення IgE, що циркулюють, не могли бути використані як маркер відповіді на лікування (1). .
Омалізумаб - це каппа-збірка IgG1 людини, яка містить 5% ділянок, що визначають комплементарність (CDR) в мишачих антитілах (MW)
Показання до прийому омалізумабу при лікуванні дітей (2009 р., Конгрес Європейського респіраторного товариства у Відні) такі: додаткова терапія для поліпшення контролю за астмою у пацієнтів віком ≥6 років, важка персистуюча алергічна астма, позитивні шкірні тести на багаторічні аероалергени, добові симптоми або часті нічні, часті серйозні загострення інгаляційних кортикостероїдів у великих дозах (СНД) у поєднанні з агоністами тривалої дії (BALD), наявність зниженої функції легенів у пацієнтів старше 12 років.
Як механізм дії, омалізумаб (моноклональне антитіло проти IgE) швидко захоплює та зменшує циркулюючий вільний IgE (майже на 99% за кілька годин), виводячи його через ретикулоендотеліальну систему. Завдяки цій дії йому вдається зменшити відкладення IgE на клітинних рецепторах. Ефекторні клітини (тучні клітини) більше не розпізнають алерген, і уникнути дегрануляції тучних клітин та його наслідків. Оскільки омалізумаб не зв’язується з молекулами IgE, які вже приєднані до рецептора, анафілактогенний ефект цього моноклонального антитіла є мінімальним (рис. 3).
Дослідження, опубліковані в літературі, показують, що тривале лікування омалізумабом (у пацієнтів, які лікувались і лікувались протягом шести років) продовжує зменшувати симптоми астми та імунологічні маркери навіть після трьох років припинення лікування (Nopp A et al., 2007). Через три роки після припинення лікування омалізумабом у 12 із 18 пацієнтів, які брали участь у дослідженні, симптоми покращились або були безсимптомними. Більшість з них, відповідно 16 з 18, не повідомляли про нічні судоми, а 14 з них не потребували коригування доз ліків. Таким чином, більшість пацієнтів, які брали участь у цьому дослідженні, підтримували контрольований рівень симптомів через три роки після закінчення шести років терапії омалізумабом (3). .
Терапевтична відповідь на омалізумаб при алергічній астмі досягається в 60-70% випадків, що стає очевидним через 12-16 тижнів лікування. Немає суворої кореляції між тяжкістю астми та рівнем IgE (4), а також відсутні чіткі критерії для прогнозування терапевтичної відповіді на омалізумаб. Дані семи рандомізованих досліджень показали, що недостатньо доказів, щоб передбачити роль загальних рівнів IgE у відповідь на лікування омалізумабом у хворих на астму. Були отримані коливальні значення IgE, деякі з яких не відповідали клінічній та терапевтичній реакції, тому автори рекомендують клінічні дані та клінічне обстеження (принаймні через 16 тижнів після початку терапії) як способи оцінки відповіді на лікування.
На відміну від циркулюючої концентрації IgE, загальний IgE (загальний IgE та IgE-омалізумаб-комплекси) покаже підвищені значення (в середньому в 2-5 разів вище верхньої межі норми) через уповільнений кліренс комплексів IgE. -Анти-анти-IgE (5) .
Одним із пояснень збільшення рівня сироваткових IgE може бути подовження періоду напіввиведення вільного імуноглобуліну Е шляхом утворення комплексу анти-IgE IgE-Ac: період напіввиведення для IgE становить два-три дні, а період напіввиведення для анти-IgE Ac ( з класу IgG1) становить 26 днів (6). Інші педіатричні дослідження показують, що вплив самої цвілі може збільшити загальний рівень IgE у сироватці крові, стимулюючи вироблення IgE, навіть у дітей, які не мають специфічного IgE проти цвілі (7). .
Існує безліч досліджень, що підтверджують безпеку та ефективність лікування моноклональними антитілами проти IgE (омалізумаб), середньострокові клінічні випробування (мінімум один рік), у яких брали участь приблизно 7500 пацієнтів з астмою або алергічним ринітом або протягом чотирьох років. у випадку пацієнтів з діагнозом важка астма (8). Проаналізовано ризики пошкодження імунітету, реакцій гіперчутливості, новоутворень, злоякісних новоутворень, інфекцій та дискразій крові, таких як тромбоцитопенія. Результати вказують на хороший профіль безпеки та переносимості омалізумабу, який зберігався протягом чотирьох років дослідження. Частота анафілаксії становила 0,14% у пацієнтів, які отримували омалізумаб, і 0,07% у пацієнтів контрольної групи. Жоден пацієнт, що брав участь у дослідженні, не синтезував анти-омалізумаб антитіла з вимірюваними титрами. Під час дослідження та після дослідження також не повідомлялося про аберантні імунні відповіді, а також не було підвищеного ризику злоякісної пухлини внаслідок лікування омалізумабом. На закінчення слід сказати, що у пацієнтів з середньою та важкою алергічною астмою лікування моноклональними антитілами проти IgE (омалізумаб) має високий рівень безпеки, ефективності та переносимості (8). .
Тому слід розглянути можливість запровадження терапії антитілами до IgE у педіатричних пацієнтів із середньою та важкою алергічною астмою, у яких контролер не може запобігти загостренню. Під час терапії слід контролювати клінічну та біологічну реакцію на лікування шляхом регулярних обстежень, які передбачають посилення відповідності пацієнта та родичів. Високий профіль ефективності та безпеки, гарантований дослідженнями, рекомендував омалізумаб як майбутню терапію при астмі та супутніх алергічних захворюваннях у дітей.
Конфлікт інтересів: Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.