Безалкогольний стеатогепатит (NASH), де ми знаходимось в управлінні Swiss Medical Review
резюме
Вступ
Безалкогольний стеатогепатит (неалкогольний стеатогепатит або NASH) - це гістологічна сутність, яка за відсутності вживання алкоголю визначається асоціацією макро-везикулярного стеатозу, гепатоцитарного балонізації та некрозу та запального інфільтрату часточкового з або без присутності тіла Меллорі або синусоїдальний фіброз. 1 Діагноз можна встановити лише за допомогою біопсії, оскільки медична візуалізація не може виявити наявність запалення або гепатоцелюлярних страждань - елементів, що дозволяють відрізнити NASH від простого стеатозу, еволюція якого, на відміну від NASH, часто є доброякісною.
Поширеність НАСГ коливається від 2 до 3% у загальній популяції, але зростає у разі діабету ІІ типу та ожиріння. Таким чином, NASH діагностували при розтині у 18,5% пацієнтів із ожирінням 3 та у 25-69,5% пацієнтів, які перенесли шунтування шлунка. 4,5 У Женеві ретроспективний аналіз біоптатів печінки у пацієнтів із ожирінням, які перенесли шлунково-шунтування, показує поширеність НАСГ 7% (Giostra et al., Рукопис у підготовці). Найновіші дослідження також показали, що інсулінорезистентність, присутня як при діабеті ІІ типу, так і при надмірній вазі, відіграє центральну роль у патофізіології НАСГ та неалкогольному стеатозі. 6.7
Хоча безалкогольний стеатоз, що гістологічно визначається макровакуолярним стеатозом із запаленням або без нього, але без ознак дистрессу гепатоцитів, є частим (приблизно 20% загальної популяції 8) і доброякісним, NASH, який рідше, може розвинутися від 21 до 28% випадків - цироз, печінкова недостатність та гепатоцелюлярна карцинома з десятирічною смертністю 13%. 9,10 Ефективне ведення пацієнтів із гістологічно підтвердженим НАСГ є виправданим та необхідним. Він повинен базуватися як на фізіопатологічному розумінні цієї хвороби, так і на експериментальних та клінічних дослідженнях, що підтверджують ефективність та толерантність лікарських засобів або методів поведінки.
Патофізіологія
Прийнято, що NASH є результатом послідовності двох "подій". Перший - це утворення стеатозу 11, який може виникати внаслідок різних станів, таких як резистентність до інсуліну, надмірне споживання енергії або тривале голодування. Потім вільні жирні кислоти накопичуються в гепатоцитах, або з:
гідроліз периферичних запасів жиру або дієтичних тригліцеридів;
синтез de novo від надмірного споживання калорій;
або метаболічні або генетичні умови, що впливають на їх окислення в мітохондріях або пероксисомах.
Прогресування від неалкогольного стеатозу, частого серед загальної популяції, а тим більше у діабетиків та ожиріння, до неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ), який вражає лише від 1 до 3% загальної сукупності, має залежати від додаткового фактора. Ця друга "подія", ймовірно, складається з окисного стресу на клітини печінки, викликаного виділенням вільних радикалів. Аеробні клітини постійно піддаються дії реакційноздатних похідних кисню (АФК), проти яких вони захищаються шляхом вироблення антиоксидантів. Стан окисного стресу існує, коли встановлюється дисбаланс між прооксидантними та антиоксидантними похідними на шкоду останнім. Це призводить до перекисного окислення ліпідів гепатоцитів з утворенням малонового диальдегіду та 4-гідроксиноненалу. Ці продукти змінюють мітохондріальну ДНК, реагують з білками мітохондрій, інгібують перенесення електронів по дихальному ланцюгу і, таким чином, збільшують утворення ДРО, ініціюючи порочний цикл окисного стресу та перекисного окислення ліпідів. 13 Продукти перекисного окислення ліпідів також є активаторами зірчастих клітин, відповідальних за фіброгенез.
Потенційні джерела прооксидантів у гепатоцитах включають:
збільшення споживання вільних жирних кислот, що призводить до компенсаторного збільшення їх окислення в мітохондріях;
надлишок заліза;
підвищена експресія CYP2E1 та CYP4A;
збільшення продукції цитокінів (TNF-a, IFN-a, IL-6, лептин та ін.) внаслідок або аномальної функції макрофагів, або розростання бактерій в кишечнику, або прямої секреції жировою тканиною периферійні. 14.15
Виснаження або відносна нестача антиоксидантів - це також патофізіологічна гіпотеза НАСГ. Відомими джерелами антиоксидантів на гепато-клітинному рівні є:
глутатіон, запаси якого вичерпуються на мишачій моделі NASH; 16
інтерлейкін 10 (IL-10), який захищає гепатоцити від впливу TNF-α і який інгібується на іншій тваринній моделі мишей з ожирінням, дефіцитних лептином; 17
вітаміни С і Е.
Лікування
Метою лікування НАСГ є зменшення хронічного запалення та запобігання прогресуванню до цирозу. Єдиний спосіб виміряти відповідь на лікування - перевірити зникнення гістологічних уражень, що визначають NASH. Дослідження на людях часто обмежені невеликою кількістю пацієнтів, відсутністю рандомізації або контролю плацебо, а для деяких з них відсутністю біопсії в кінці лікування. Потім про ефективність лікування судять на основі нормалізації біологічних або рентгенологічних показників, які є лише недосконалим відображенням гістологічних уражень. На практиці лікування НАСГ все ще є предметом експериментів, і в даний час немає єдиної думки щодо його управління (табл. 1).
Оскільки NASH переважно впливає на ожиріння та діабетичну популяцію з резистентністю до інсуліну, логічно спробувати покращити чутливість до інсуліну або за допомогою дієтичних заходів, або за допомогою медикаментозного лікування.
Втрата ваги та фізичні вправи
Знаючи труднощі пацієнтів, які страждають на патологічне ожиріння, схуднути, їм пропонують у Женеві в рамках мультидисциплінарної допомоги, фармакологічної допомоги та/або хірургічного втручання у разі ІМТ> 40 кг./М 2 (> 35 кг/м 2 за наявності супутніх захворювань, пов’язаних з ожирінням). Наслідки таких методів лікування уражень стеатогепатиту досі недостатньо вивчені. Швидка втрата ваги, вторинна по відношенню до шлункового шунтування, теоретично шкідлива в короткостроковій перспективі з причин, зазначених вище. Однак на практиці буває, що діагноз НАСГ, ігнорований дотепер, ставиться на підставі інтраопераційної біопсії під час підготовки шунтування. Тільки контрольна біопсія печінки дозволить проаналізувати еволюцію гістологічних уражень після втрати ваги.
Орлістат (Xenical ®), інгібітор ліпази, що спричиняє мальабсорбцію жиру та визнаний при лікуванні ожиріння, асоціюється не тільки з нормалізацією печінкових проб, але перш за все з покращенням гістологічних уражень зі зменшенням стеатозу, запальної активності та фіброзу. Оскільки цей препарат, що вводиться зі швидкістю 3 х 120 мг/добу протягом шести-дванадцяти місяців, всмоктується дуже слабо, його дія на ураження NASH, безсумнівно, є вторинною щодо зменшення кількості поглиненого жиру та зниження ІМТ (9,6% в середньому).
У людей невелике дослідження 27, в якому брали участь лише два пацієнти, показало гістологічне та біологічне поліпшення при цьому лікуванні, тоді як інше дослідження 28 показало поліпшення печінкових проб та зменшення розміру печінки під час дієти та метформіну (3 х 500 мг/d протягом чотирьох місяців) порівняно з однією дієтою. Відсутність більш масштабного гістологічного аналізу заважає робити висновки щодо користі цього протидіабетичного препарату при лікуванні НАСГ, однак слід зазначити, що краще розуміння його терапевтичних механізмів та відсутність серйозних побічних ефектів повинні стимулювати його застосування в контексті досліджень.
Цитопротектори та антиоксиданти
Ураження стеатогепатиту є наслідком двох послідовних механізмів, перший - це утворення стеатозу внаслідок інсулінорезистентності, а другий складається з окисного стресу. Тому терапевтичний варіант полягає або у зменшенні виробництва окислювачів, або в застосуванні цитопротекторних або антиоксидантних засобів.
У 1996 р. Урсодезоксихолева кислота 28 була пов’язана із поліпшенням рівня трансаміназ та зменшенням стеатозу, однак не впливаючи на запалення. Ефективність цього тривалого лікування невідома, і жодне недавнє дослідження з цього питання не публікувалось.
Бетаїн 32, який уже застосовується при лікуванні гомоцистеїнурії, продемонстрував зменшення стеатозу, фіброзу та запалення в НАСГ. Цей агент є «донором метилу» при реметилуванні гомоцистеїну до метіоніну. Метіонін та його активована форма відіграють важливу роль у метаболізмі фосфоліпідів та ліпопротеїдів, що беруть участь у транспорті жирів з печінки, таким чином запобігаючи накопиченню жиру в печінці та пошкодженню ними.
Нарешті, серед відомих антиоксидантів пробукол продемонстрував сприятливий вплив на нормалізацію трансаміназ, проте без гістологічного підтвердження. 33
В експериментах на тваринах введення пробіотиків ожиріним мишам зі стеатозом сприятливо впливає на трансамінази та зменшує запалення печінки. Ймовірно, що пробіотики дозволяють регулювати кишкову флору, зменшувати бактеріальні штами, які можуть виділяти ендотоксини, що спричиняє вироблення TNF-a, потужного окислювача печінкової клітини, який також бере участь у патогенезі алкогольного гепатиту як генезис резистентності до інсуліну. Ця терапевтична альтернатива цікава, без небезпеки і заслуговує на вивчення в терапії людей (Таблиця 2).