Чи можуть сиртуїни протидіяти процесу старіння Макс-Планк-Гезельшафт
Процеси старіння повсюдно відбуваються майже в кожному відомому організмі після завершеної репродуктивної фази життя. У людей, як і у інших видів, старіння супроводжується зниженням загальної фізичної форми та великою кількістю вікових захворювань, якщо назвати лише діабет, атеросклероз, серцево-судинні та пухлинні захворювання. Хоча великі зусилля численних робочих груп та великих наукових фондів присвячені дослідженням окремих захворювань, дослідження процесів старіння все ще перебуває в початковій стадії. Розуміння молекулярних основ старіння також з’ясує причини всіх вікових захворювань. Кілька дослідників, у тому числі піонер досліджень віку Леонард Хейфлік, закликають до більших зусиль та активізації дослідницьких фондів [1]. Безперечно, що генетичні та епігенетичні фактори відіграють помітну роль у старінні. В останні роки сім'я сіртуїнів стала центром дослідницького інтересу завдяки властивостям, що продовжують життя.
Сиртуїни представлені в геномі ссавців сімейством генів, яке кодує сім різних молекул сиртуїну (від Sirt1 до Sirt7). Більшість сиртуїнів мають ферментативну деацетилазну активність. На відміну від звичайного ферментативного деацетилювання, де ацетильні групи відокремлюються від цільових білків простою одноетапною реакцією (як відомо з різних гістонових деацетилаз), специфічне для сиртуїну деацетилювання є двоступеневою реакцією. Окислений НАД + необхідний як ко-субстрат для поглинання ацетильної групи. Крім деацетильованого білка, кінцевими продуктами реакції є нікотинамід (NAM) та O-ацетил-АДФ-рибоза. З семи сиртуїнів ссавців Sirt1, Sirt2, Sirt3 і Sirt5 мають цю типову активність деацетилювання. Однак Sirt4 і Sirt6, здається, використовують NAD + для розщеплення ADP-рибози, а потім моно-ADP-рибозилювання цільових білків, тому ці два сиртуїни діють як моно-ADP-рибозилтрансферази. Дотепер нічого не було відомо про ферментативну активність Sirt7 [4].
Оскільки доступність НАД + залежить від клітинного метаболізму та енергетичного статусу, активність сиртуїнів також регулюється відношенням окисленого до відновленого НАД (НАД +/НАДН). Співвідношення NAD +/NADH є відносно високим у клітинах, що відпочивають, які в основному отримують енергію від окисного метаболізму. На відміну від цього, сильно діляться клітини переходять на анаеробне вироблення енергії, і коефіцієнт NAD +/NADH падає [5]. Тісний зв’язок між функцією сиртуїну та клітинним метаболізмом відіграє центральну роль у регулюванні тривалості життя. Наприклад, сиртуїни необхідні для продовження життя ефекту обмеження калорій. Зниження споживання калорій призводить до підвищення загальної фізичної форми та збільшення тривалості життя у всіх обстежених до цього часу тварин, включаючи ссавців. У мишей активність Sirt1 підвищується під час обмеження калорій [6,7].
Робоча група МПІ з досліджень серця та легенів спочатку була зосереджена на дослідженні функції найменш відомого сиртуїну Sirt7. Вченим вдалося продемонструвати, що Sirt7 втручається в процес старіння: миші з дефіцитом Sirt7 демонструють кілька ознак передчасного старіння і мають значно скорочений термін життя.
Миші з дефіцитом Sirt7 старіють швидше
Миші-нокаути Sirt7 старіють швидше: зменшується розмір тіла та лордокіфоз. Ліворуч показані шестимісячна контрольна миша дикого типу та миша з дефіцитом гена Sirt7. У цьому віці вже помітний зменшений розмір тіла нокаутної миші Sirt7. Рентгенологічні зображення мишей показані праворуч, також у віці шести місяців, на яких видно викривлення хребта у нокаутної миші Sirt7.
За допомогою гомологічної рекомбінації вчені елімінували ген Sirt7 з геному миші та генерували дефіцитний Sirt7 штам миші (Sirt7 -/-). Тварини Sirt7 -/- не демонстрували явних фенотипових змін протягом перших місяців життя. Однак у другій половині першого року життя спостерігалося кілька ознак передчасного старіння. У тварин Sirt7 -/- викривлення хребта (лордоцифоз), зменшення підшкірно-жирового шару та зменшення маси тіла, посилення запальних процесів, зниження потенціалу регенерації тощо у віці 7 - 9 місяців (Рис. 1). Крім того, загальні механізми захисту від стресу у цих мишей швидко знижуються. Це проявляється, наприклад, у неможливості підтримувати температуру тіла, коли холодно, або рівні глюкози в крові, коли немає їжі. Миші Sirt7 -/- мають значно скорочений термін життя (приблизно 50%), що фактично демонструє важливість цієї молекули для нормальної тривалості життя.
Дефіцит Sirt7 призводить до передчасної серцевої гіпертрофії та запалення
Гіпертрофія серця та фіброз у міокарді мутантів Sirt7. Мікроскопічні зображення гістологічних зрізів міокарда контрольних (A, B) та нокаутованих мишей Sirt7 (C, D). Гіпертрофію можна розпізнати за більшими кардіоміоцитами (специфічний для кардіоміоцитів α-актин забарвлений у червоний колір). Фарбування зеленим колагеном III позначає фіброзне розширення позаклітинного матриксу у мишей Sirt7 -/-. Синє фарбування DAPI робить ядра клітини видимими.
Неадекватна метаболічна адаптація мишей Sirt7 -/- до різних запасів їжі
Відсутність накопичення жиру в печінці мишей з дефіцитом гена Sirt7 після дієти з високим вмістом жиру. Показані мікроскопічні зображення зрізів печінки контрольних (A, C) та нокаутованих мишей Sirt7 (B, D). Обидві групи тварин протягом шести тижнів піддавались дієті з високим вмістом жиру. Миші дикого типу зберігають у печінці більшу кількість триглізеридів, показаних тут масляно-червоним фарбуванням. Миші-нокаути демонструють значно знижену здатність накопичувати жир у печінці. У C і D показано вищі збільшення ділянок від A і B.
Первинні гепатоцити Sirt7 -/- стійкі до інсуліну
світогляд
Підводячи підсумок, можна припустити, що сиртуїни діють як регулятори універсальної, древньої програми. Вони завжди особливо активні, коли організм повинен мобілізувати свої сили виживання, як при вже згаданій нестачі їжі, але також при багатьох інших типах стресу, таких як холод, спека, інфекції, стрес і т. Д. Чи можна використовувати сиртуїни незалежно від стресу Постійне активування подразника може призвести до поліпшення якості життя до старості.