Чи ставить теорія метаболічної пам’яті під сумнів нашу терапевтичну стратегію
резюме
Перспективні дослідження при цукровому діабеті 1 і 2 показали значне зменшення судинних ускладнень завдяки хорошому глікемічному контролю. Крім того, пацієнти, які перебувають під інтенсивним лікуванням, мали профілактичний ефект через кілька років після закінчення дослідження. У діабетиків 2 типу початковий рівень цукру в крові корелює з меншою кількістю пізніх ускладнень. Ці елементи свідчать про наявність метаболічної пам'яті, яка на дуже ранніх стадіях може викликати різні патогенні шляхи, що сприяють появі судинних ускладнень. Наша терапевтична стратегія, заснована на порогах втручання, сприяє терапевтичній інерції та негативно зміцнює метаболічну пам’ять. Терапевтичні засоби, засновані на тенденціях гіперглікемії, можуть зменшити ризик розвитку судинних ускладнень.
«Вчений повинен замовляти; наука здійснюється з фактами, як будинок з камінням; але накопичення фактів - це не більше наука, ніж купа каміння - це будинок ".
Анрі Пуанкаре "Наука та гіпотеза"
Вступ
Епідеміологічні та інтервенційні дані, що підтверджують теорію метаболічної пам'яті
Зіткнувшись з хронічною гіперглікемією, не всі пацієнти мають однаковий ризик розвитку судинних ускладнень. Це спостереження було зроблено під час подальшого дослідження когорти DCCT (дослідження EDIC). 6 Насправді, через п’ять років після закінчення дослідження вже не спостерігалося суттєвої різниці в рівні HbA1c між групою, що посилювала лікування, та контрольною групою (HbA1c 7,9% проти 8,0%). Однак у пацієнтів, які раніше входили до групи інтенсифікованих захворювань, протягом п'яти років тривало зниження екскреції альбуміну з сечею та значно менша прогресія товщини інтими-середовища (0,32 проти 0,46 мм, р = 0,01). 7 Ці спостереження підтверджують, що при цукровому діабеті 1 типу, чим кращий і раніше рівень глікемічного контролю, тим більша користь з точки зору мікро- та макросудинного захисту протягом тривалого періоду.
При діабеті 2 типу дослідження UKPDS 8 виявило додаткову підтримку теорії метаболічної пам'яті. Встановлено, що середнє значення глікемії до рандомізації передбачало ризик мікро- та макросудинних ускладнень для медіани спостереження протягом десяти років. Насправді у пацієнтів з рівнем глюкози в крові натще менше 7,8 ммоль/л спочатку було менше судинних ускладнень і у них розвинулося менше мікро- (відносне зниження ризику на 61%) і макросудинних (відносне зниження ризику на інфаркт міокарда на 36%, 23% при інсульті та на 70% зменшення захворювань периферичних артерій), ніж у пацієнтів із вмістом цукру в крові натще більше 10 ммоль/л, навіть коли контроль глікемії через десять років у цих двох групах вже не відрізнявся. Перечитання цих великих клінічних випробувань приводить нас до думки, що чим раніше розпочато лікування гіперглікемії, тим ефективнішою буде профілактика мікро- та макросудинних ускладнень. З цих різних елементів виникають три фундаментальних питання:
1. Які фізіопатологічні механізми задіяні ?
2. Чи відповідають наші рекомендації щодо терапевтичної стратегії гіпотезі про метаболічну пам’ять? ?
3. Як ми могли б краще запобігти судинним ускладненням діабету? ?
Які фізіопатологічні механізми задіяні ?
Чи відповідають наші рекомендації щодо терапевтичних стратегій гіпотезі метаболічної пам'яті? ?
Таким чином, сучасні рекомендації щодо гіпоглікемічного лікування діабету 2 типу рідко дозволяють підтримувати належний метаболічний контроль. Чия це провина? хворіти? на лікування? чинні рекомендації? до ставлення терапевта? хворому? Це гіперглікемічне навантаження, пов'язане з інерцією сучасної терапевтичної системи, саме по собі являє собою несприятливу форму метаболічного імпринтингу і, безумовно, спричинює збільшення частоти мікро- та макросудинних ускладнень. Оцінку цього гіперглікемічного навантаження (кількість місяців із вмістом HbA1c більше 7% або 8%) оцінювали в мережі охорони здоров’я США. 11 Коли HbA1c становив 8%, ймовірність того, що наступний HbA1c перевищить 7%, відповідно 8%, становила 75% та 43% у пацієнтів, які приймали метформін. Подібні результати були об'єктивовані щодо рекомендацій щодо гігієни та дієти, для пацієнтів, які перебувають на сульфонілсечовинах та комбінованого лікування (сульфаніламід + метформін) (рис. 4). Це дослідження також показує, що проходить багато місяців (від 22 до 58 місяців залежно від застосовуваної терапії), перш ніж досягати порогу 7%.
Ці різні елементи показують, що застосовувані в даний час стратегії не підходять для ефективної профілактики судинних ускладнень діабету 2 типу.
Як можна краще запобігти судинним ускладненням діабету ?
Дослідження Steno-2 навчило нас, що "багаторизикове" лікування діабету 2 типу є особливо ефективним: одночасне лікування високого кров'яного тиску, дисліпідемії, гіперглікемії та прийом аспірину зменшує серцево-судинні ускладнення більш ніж на 50%. 12 Але хіба це не піррова перемога, цар Епіру, який здобув перемоги ціною багатьох втрат. Дійсно, фармакопея часто вражає: аспірин, статини, два-три пероральних антидіабетики, два-три антигіпертензивні засоби. Зіткнувшись зі своїм пацієнтом, який лікар законно не ставить перед собою питання про значення такої терапевтичної стратегії? Це тим більше, що лише 15% пацієнтів досягли глікемічних цілей у дослідженні Steno-2. З цього погляду невдача лікування діабету 2 типу, схоже, не пов’язана лише з прогресуючою дисфункцією В-клітини, а із занадто пізнім характером наших терапевтичних втручань. Поняття метаболічної пам’яті і наша раса після гіперглікемії повинні спонукати нас змінити стратегію. Але які нові потенційні клієнти ?
Пропозиції щодо більш ефективного лікування цукрового діабету
Це стратегія, заснована на припущенні, що раннє лікування з обмеженими ресурсами принесе значну довгострокову користь завдяки коригуючим діям на несприятливі фактори метаболічного імпринтингу. У цій стратегії першим кроком є дуже раннє виявлення осіб, які не страждають на діабет, з високим ризиком діабету. Це дозволило б запровадити гігієно-дієтичні заходи, які, безумовно, будуть більш ефективними на початковому етапі, ніж при постановці діагнозу діабету. Це можна продемонструвати в дослідженнях профілактики діабету у пацієнта з непереносимістю глюкози. 13,14 Суб'єкти з принаймні одним із компонентів метаболічного синдрому (дисліпідемія, артеріальна гіпертензія, надмірна вага, глюкоза в крові натще> 5,5 ммоль/л), сімейна історія діабету 2 типу або гестаційного діабету. Гігієно-дієтичні заходи та раннє виявлення суб'єктів ризику, безумовно, є дуже вигідними заходами з економічної та терапевтичної точок зору. Другим кроком буде швидке та ефективне лікування гіперглікемії, а також пов'язаних з цим метаболічних та гемодинамічних порушень:
* Втручайтесь рано, залежно від тенденції до підвищення рівня цукру в крові та HbA1c, і не чекайте перевищення порогових значень перед збільшенням лікування.
* Вводити швидше, навіть як тільки діагностують діабет, комбіновані пероральні антидіабетичні методи лікування.
* Почати лікування інсуліном раніше.
* Дійте з тією ж стратегією на інші параметри, пов'язані з метаболічним синдромом (артеріальна гіпертензія, дисліпідемія, надмірна вага, сидячий спосіб життя та куріння).
Біомедичний світ часто покладає надію на нові лікарські засоби, що надходять на ринок, такі як аналоги GLP1, комбіновані агоністи PPAR альфа та гамма. Рідше ми замислюємося над нашим способом втручання в цю хворобу. Теорія метаболічної пам'яті повинна спонукати нас до розгляду нових підходів з однаковими терапевтичними інструментами.
«Справді, виграти сто перемог та сотня битв - це не висота ноу-хау. Той, хто досягає успіхів у вирішенні труднощів, вирішує їх до їх виникнення. Той, хто перевершує перемогу над своїми ворогами, тріумфує до того, як загрози стануть реальністю ".
Сун-цзи "Мистецтво війни: наступальна стратегія"