Чого ми можемо навчитися у моделей мишей-аутистів; EWSTПерекласти
Стефані Сенефф
[email protected]
1 лютого 2018 р
1. Вступ
Аутизм - це складний розлад нейророзвитку, захворюваність якого різко зросла за останні два десятиліття, паралельно з різким збільшенням використання гліфосату (активного інгредієнта всепроникаючого гербіциду Раундап) на основних харчових культурах [1, 2]. Хоча кореляція не обов’язково означає причинно-наслідкові зв'язки, існує безліч механізмів, за допомогою яких порушення гліфосату в біології людини та біології мікробіома кишечника може спричинити багато із спостережуваних симптомів та біологічних показників, пов'язаних з аутизмом [3, 4].
Гліфосат широко використовується у сільському господарстві як на генетично вирощених сільськогосподарських культурах, так і на інших основних культурах, таких як пшениця та цукрова тростина, як дегідратор безпосередньо перед збором урожаю. Їжа сильно забруднена гліфосатом, і так багато дітей в Америці щодня піддаються дії цієї токсичної хімічної речовини. Остання цифра Центрів контролю за захворюваннями щодо захворюваності на аутизм у США - це кожна з 36 дітей у 2017 році, що перевищує показник попереднього року.
2. Сульфат гепарину та шлуночки мозку
Той факт, що така специфічна маніпуляція гепарансульфатом у мозку є достатньою, щоб викликати аутизм у мишей, свідчить про те, що дефіцит мозку в гепарансульфаті може бути центральною патологією в аутизмі людини. Дійсно, багато генетичні мутації, пов’язані з аутизмом, включають ферменти, пов’язані із синтезом так званого позаклітинного матриксу [10]. Це неклітинний компонент тканин і органів, який не тільки забезпечує фізичні риштування, але ініціює та організовує численні біомеханічні та біохімічні ознаки, що регулюють фізіологічну реакцію клітин на подразники навколишнього середовища [11]. Серія мутацій, пов'язаних з аутизмом людини, відбувається в наборі генів, званих "глікогенами", які кодують білки та ліпіди, які зв'язуються з гепарансульфатом у матриці, утворюючи "протеоглікани гепарансульфату" (HSPG).
Мозкові клапани - це мережа порожнин в середині мозку, заповнена ліквором. Сульфат гепарану (ГС) є помітним у шлуночках, що міститься у структурах, званих фрактонами, які складають нішу стовбурових клітин, що ініціюють нейрогенез [12]. Під керівництвом HSPG у цих спеціалізованих областях позаклітинного матриксу стовбурові клітини розмножуються та диференціюються у спеціалізовані клітини та мігрують у мозок, щоб замінити уражені нейрони. Дослідження на мишах показали, що порушення ферменту, необхідного для синтезу ГС на ранніх стадіях розвитку ембріона миші, призводить до серйозних порушень розвитку мозку [13].
Ми вже згадували раніше про породу BTBR, включену мишами, яка була широко вивчена через їх аутичний профіль [5, 6, 14]. Як і миші з порушеним синтезом HS у мозку, ці миші BTBR також мають дефіцит HS у мозку [14]. Морфологічний розвиток мозку здається нормальним, за винятком того, що відсутнє мозолисте тіло - товста смуга нервових волокон, що з’єднує ліву і праву частини мозку і утворює дах над шлуночками. Він складається з добре упакованих шматочків білої речовини, що складаються з великих аксонів, капсульованих у великій кількості мієлінової оболонки. У дітей з аутизмом також виявлено аномальну білу речовину в мієліновій оболонці мозку, яка також виснажується вмістом води [15]. Примітно, що деякі люди народилися без мозолистого тіла або малого розміру, і деякі з них можуть чудово функціонувати в суспільстві. Однак одне дослідження показало, що майже половина дітей з цим дефектом мають риси аутизму [16].
3. Миші BTBR: Проблеми з кишечником
Сигнальне дослідження на цих мишах BTBR виявило специфічні розлади кишечника, які, як вважалося, призводять до неврологічних ефектів через взаємодії вздовж осі кишечник-мозок [18]. Найбільш очевидним розладом, що спостерігався, було переривання синтезу жовчних кислот у печінці та подальша їх модифікація кишковими бактеріями. Печінка зазвичай синтезує жовчні кислоти з холестерину і кон’югує їх з таурином або гліцином перед тим, як піддавати їх кишечнику або буферизувати в жовчному міхурі. Відповідальність конкретних видів кишкових бактерій, головним чином біфідобактерій, - кон’югувати кон’юговані жовчні кислоти, виділяючи молекули таурину або гліцину для подальшого метаболізму. Це необхідний крок, перш ніж жовчні кислоти можуть згодом бути перетворені іншими кишковими бактеріями, особливо видами Blautia, у вторинні жовчні кислоти. Таким чином, існує безліч різних варіантів жовчних кислот, і різні форми мають різні сигнальні ефекти, які впливають на перистальтику та цілісність кишкового бар’єру.
Встановлено, що у цих мишей BTBR спостерігається дефіцит синтезу жовчних кислот у печінці, а також додатковий дефіцит їх декон’югації та перетворення мікробіотою у вторинні жовчні кислоти. Це узгоджувалося з помітним зменшенням, яке спостерігалось у популяціях біфідобактерій та блаутії.
4. Вони викликали гліфосатний аутизм у мишей BTBR?
Неважко стверджувати, що ці відхилення можуть бути частково обумовлені впливом гліфосату. Ці миші є нащадками кількох поколінь схрещених лабораторних мишей, яким майже напевно годували постійний раціон гліфосату в кормі мишей, виготовлених із генетично модифікованих посівів кукурудзи та сої, готових до Раундапу. Низька кількість жовчних кислот у кожному поколінні та пряма токсичність гліфосату для певних видів бактерій можуть змінити мікробний розподіл з часом. Таким чином, кишкові мікроби, які передаються з покоління в покоління, можуть підтримувати патологічний розподіл під впливом гліфосату, який діє як антибіотик і руйнівник ферментів [19].
Синтез жовчної кислоти критично залежить від ферментів цитохрому P450 (CYP) у печінці. Показано, що гліфосат сильно знижує фермент CYP у печінці щурів [19, 20]. Дослідження мікробіоти птахів показало, що біфідобактерії були особливо чутливими до гліфосату порівняно з усіма іншими обстеженими видами [21]. Логічно, що біфідобактерії страждають від впливу гліфосату через свою роль у декон'югації жовчних кислот, оскільки можна очікувати, що гліфосат замінить гліцин на стадії кон'югації через те, що він є амінокислотним аналогом гліцину [22,23]. Біфідобактерії будуть відповідальними за кон'югацію гліфосату з жовчними кислотами, а потім будуть піддаватися безпосередньому дії молекули гліфосату, що виділяється.
Миші BTBR також продемонстрували низький синтез серотоніну, що призвело до уповільнення перистальтики та проблем із запорами та бактеріальним ростом верхньої частини тонкої кишки. Це легко пояснити гліфосатом, оскільки він руйнує синтез ароматичних амінокислот за допомогою шикіматного шляху [19]. Мікроби в кишечнику виробляють ці незамінні амінокислоти для забезпечення господаря, і одна з них, триптофан, є попередником серотоніну. Крім того, миші BTBR мали низький рівень ацетату в кишечнику, коротколанцюгової жирної кислоти, яка зазвичай виробляється кишковими мікробами, особливо біфідобактеріями [24], під час жирного травлення та важливим паливом, яке живиться в циклі Кребса. для виробництва енергії. Дефіцит інтестату в кишечнику спостерігався також при аутизмі людини, і це було пов’язано з дефіцитом біфідобактерій [25].
5. Дослідження на мишах, опромінених гліфосатом
6. Таурин: диво-молекула?
7. Переповненість клостридій та індукованої аутизмом вакцини
Зовсім інша модель миші-аутизму передбачає опромінення дамки вагітних мишей вірусоподібними частинками під час вагітності. Дві публікації, що описують такий експеримент, привернули особливу увагу ЗМІ, особливо тому, що вони продемонстрували зв’язок між певним профілем мікробної колонізації кишок у дамбі та схильністю до аутизму у курей [7, 8]. Цуценята не тільки мали класичну аутичну поведінку, але також мали "плями дезорганізованої кортикальної цитоархітектури" в певній області соматосенсорної кори мозку, що свідчить про порушення архітектурного розвитку мозку.
Автори зазначили, що аутичний профіль з’являється лише в тому випадку, якщо у дамбі надмірно представлений певний штам ниткоподібних клостридій у кишечнику, що, у свою чергу, призвело до вираження імунної відповіді типу «Th17» з боку імунної системи дамби. . Спілкування між кишечником та мозком, що дивно, призвело до сигнального каскаду, який мав прямий вплив на розвиток плодів. Вірусоподібні частинки, звані "поліолізиніки: поліциклічна кислота" (полі (I: C)), вводили в мозок дамби в ембріональний день 12.5. Ці частинки не є формою життя, але вони обманюють імунну систему мозку, вважаючи, що в мозку сталася вірусна інвазія, і саме імунна відповідь, а не вірусна інфекція викликає гіперактивну реакцію, яка негативно впливає на розвиток мозку. нащадкам. І,
У попередньому дослідженні, яке використовує ту саму модель миші, щоб ввести дамбу, завантажену полі (I: C) зв'язками, Clostridia поширюється на вивільнення певних специфічних токсинів і, що дивно, пов'язує ці токсини безпосередньо з аутизмом [17]. Кілька видів клостридій утворюють токсичні фенольні метаболіти, такі як 4-етилфенілсульфат (4EPS) та р-крезол сульфат. Нащадки оголеної миші-миші продемонстрували 45-кратне підвищення рівня 4EPS у сироватці крові, а також підвищений рівень р-крезолу сульфату. Це пов’язано з підвищеним рівнем запальних факторів у крові, плаценті та амінокислоті матері. Зокрема, 3-тижневого лікування здорових молодих мишей солями калію 4EPS було достатньо, щоб викликати аутичні симптоми у цих мишей. Крім того,
Ці основні експерименти означають, що переповнення видів Clostridia у кишечнику може викликати подібну відповідь у вагітної жінки, яка отримує вакцину проти грипу. Вищезазначене дослідження на птахівництві показало явну відсутність чутливості до гліфосату серед різних видів Clostridia. Гліфосат також індукує бар'єр у витіканні з кишечника, ймовірно, через порушення гомеостазу жовчних кислот, що спостерігались у дослідженні на мишах BTBR [18], а також шляхом індукції синтезу зоніну в ентероцитах середньої кишки, безпосередньо викликаючи відкриття бар'єру [29]. Бар'єр у виснаженій кишці веде до бар'єру в розмитому мозку, і це дозволило б частинкам вірусу вакцини проти грипу мати доступ до мозку матері, викликаючи запальну реакцію та сигналізуючи каскад, що спричинив зміни у розвитку плода. Руйнування мозку пташенят відбулося в соматосенсорній корі. Інтуїтивно, розвиток нервових волокон у мозолистому тілі, що з’єднує соматосенсорну кору між двома півкулями, залежить від активності нейронів у соматосенсорній корі, яка може бути придушена деякими токсинами, такими як токсин правця [30].
8. Дослідження на людях узгоджуються з дослідженнями на мишах
В недавньому дослідженні Вільяма Шоу брали участь трійні, двоє хлопчиків та дівчинка. У обох хлопчиків діагностували аутизм, а у дівчини був розлад судом. Усі троє дітей виявили високий вміст гліфосату в сечі. Вони також продемонстрували завищення видів Clostridia у кишечнику, які, як припускають, сприяють процесу захворювання, виділяючи токсичні фенольні метаболіти. Ще одне дослідження 2017 року щодо мікробіому кишечника дітей-аутистів із запальними захворюваннями кишечника порівняно із нормальним контролем показало зменшення видів Blautia (порушення метаболізму жовчних кислот) та збільшення кількості видів Clostridia, пов’язаних із зменшенням триптофану та гомоестаз серотоніну, надмірна експресія Th17, що узгоджується з різними моделями мишей [32].
9. Висновок
На закінчення, порушені мікробіоми кишечника (які можуть бути спричинені гліфосатом) призводять до розмитості кишкового бар’єру, негерметичного мозкового бар’єру та плацентарного бар’єру. Це дозволяє токсичним речовинам, таким як алюміній, фенольні сполуки та гліфосат, а також живим вірусам та ендотоксинам від вакцин, вторгнутись у мозок та, порушуючи плацентарний бар’єр, піддавати плід шкоді. Величезна реакція на ці образи порушує розвиток нейронів і спричиняє аутичну поведінку мишей та дітей, матері яких зазнали подібного впливу.
Миші BTBR стали аутистами після багатьох поколінь інбридингу під час впливу гліфосату в лабораторії. Було б дуже цікаво дізнатись, що сталося б, якби група мишей BTBR пропонувала щільну органічну дієту та чисту воду і дозволяла їй розмножуватися протягом кількох поколінь за допомогою цієї здорової дієти. Чи потомство втратить діагноз аутизм? Якби це було, це мало б багато сказати про важливість органічної дієти для здоров’я людини і значно зміцнило б уявлення про те, що гліфосат є причинним фактором аутизму.
Список літератури
Чого ми можемо навчитися у моделей мишей з аутизмом. від Стефані Сенефф ліцензовано під ліцензією Creative Commons Attribution 3.0 США .