Цукровий діабет 2 типу

Медикаментозна терапія

Кнут Май та Йоахім Шпренгер, Берлін

Цукровий діабет 2 типу - це складний метаболічний розлад з підвищеним ризиком розвитку макро- та мікросудинних ускладнень. Терапія спрямована на зменшення гострих та хронічних ускладнень. За останні роки відбулося багато змін, деякі з них фундаментальні, в діагностиці та терапії цукрового діабету. Було представлено ряд досліджень, в яких досліджувались нові ліки від діабету з урахуванням клінічно значущих кінцевих точок. Цей огляд призначає нові дані дослідження клінічній практиці.
Медикаментозна терапія 2018; 36: 159-67.

Збільшення рівня поширеності ожиріння стало основним фактором зростання рівня хворих на цукровий діабет 2 типу за останні роки. В даний час можна припустити, що 7,2% населення Німеччини страждає на діабет 2 типу. Кількість випадків, про які не повідомляється, можливо значно вища [14].

Діагноз можна поставити за значенням HbA1c (вкладку. 1). Однак специфічність в межах меж від 5,7 до 6,5% не є оптимальною, так що при цих значеннях може знадобитися дещо більш трудомістка діагностика з використанням повторних визначень глюкози або проведення перорального тесту на толерантність до глюкози.

вкладку. 1. Діагностичні критерії цукрового діабету 2 типу (венозна плазма)

Глюкоза в оГТТ *

* пероральний тест на толерантність до глюкози; ** додаткові симптоми (поліурія, полідипсія, втрата ваги тощо); *** Порушений рівень глюкози натще та/або порушення толерантності до глюкози можна підсумувати як порушену регуляцію глюкози

За останні роки відбулося багато змін, деякі з них фундаментальні, в діагностиці та терапії цукрового діабету. Діапазон терапевтичних цілей для регулювання рівня цукру в крові тепер можна індивідуалізувати.

В принципі, загальні цілі лікування та догляду за хворими на цукровий діабет 2 типу визначені як у Національних рекомендаціях щодо догляду

Зниження захворюваності та смертності
Зниження ризику серцевих, цереброваскулярних та інших макроангіопатичних ускладнень (інфаркт, інсульт, ампутація)
Уникнення та лікування мікросудинних ускладнень, таких як ретинопатія, нефропатія, нейропатія
Збереження або відновлення якості життя
Підвищення компетентності (розширення можливостей) тих, хто постраждав у боротьбі з хворобою
Зменшення стигми захворювання
Задоволення від лікування
Сприяння дотриманню терапії
Профілактика та лікування синдрому діабетичної стопи
Уникнення та лікування симптомів шляхом поліпшення метаболічного контролю
Лікування та покращення супутніх захворювань
Мінімізація побічних ефектів терапії та навантаження на пацієнта від терапії (медикалізація)

Однак при оцінці цих цілей лікування та терапії враховують фактори переваги пацієнта, вік та (супутню) захворюваність, баланс між перевагами (зменшення ризику щодо вторинних захворювань, пов'язаних з діабетом) та побічними ефектами (наприклад, ризик гіпоглікемії та збільшення маси тіла) цих речовин та тип застосовуваної терапії повинен оцінюватися індивідуально та враховуватися при плануванні терапії.

На цьому тлі слід узгоджувати цілі терапії метаболізму глюкози на додаток до ліпідного статусу, маси тіла та артеріального тиску. З цією метою корисний коридор HbA1c у 6,5-7,5% представляється оптимальним для профілактики вторинних ускладнень. Хоча ризик серцево-судинних захворювань та смерті неухильно зростає із збільшенням HbA1c, і це особливо від HbA1c> 6,5% [19, 23], знижувати значення HbA1c до нижче 6,5% рекомендується лише тоді, коли цього зменшення можна досягти завдяки безпечній стратегії терапії з низькими побічними ефектами. Національні вказівки щодо охорони здоров’я перелічують лише зміни способу життя та ліки, які не мають підвищеного ризику значних побічних ефектів, таких як важка гіпоглікемія, значне збільшення ваги, серцева недостатність або панкреатит, і користь яких доведена стосовно клінічних кінцевих точок.

З огляду на підвищений ризик серцево-судинних подій при гіпоглікемії [30], слід уникати множинних комбінацій пероральних протидіабетичних засобів, що викликають гіпоглікемію. Загалом, при терапії глібенкламідом та інсуліном рекомендується максимальне зниження рівня HbA1c на 7% [4]. Зниження рівня HbA1c в межах 6,5%, ймовірно, принесе перевагу пацієнтам у віці до 65 років з короткою тривалістю діабету та відсутністю мікро- та макросудинних ускладнень [7]. Тому має сенс обмежити параметр HbA1c, який є близьким до норми, зокрема для цих груп пацієнтів. Навпаки, пацієнти літнього віку з діабетом, що триває більше десяти років і вже наявними ускладненнями, повинні прагнути до цільового діапазону HbA1c 7,5% (в окремих випадках навіть вище). Індивідуальне врахування окремого пацієнта в цілому є важливим фактором для того, щоб забезпечити оптимальну терапію в рамках цієї концепції: у літніх пацієнтів з мультиморбідною хворобою із досить короткою тривалістю життя цільовий рівень HbA1c понад 8% все ще може бути допустимим; У випадку паліативних пацієнтів основна увага приділяється уникненню гострих симптомів, характерних для діабету.

Для лікування цукрового діабету 2 типу доступні різні варіанти ліків, які слід застосовувати в кожному окремому випадку, зважуючи переваги та недоліки різних класів речовин.

Метформін

В даний час метформін є першочерговою терапією для пацієнтів із цукровим діабетом типу 2. Може мати сенс розпочати терапію метформіном під час діагностики, залежно від початкового рівня HbA1c. Навіть якщо концепція суто немедикаментозної терапії зазвичай рекомендується в перші три місяці після діагностики, якщо ця стратегія терапії недостатньо скоригована, метформін залишається препаратом вибору. Тут це вражає перш за все поєднанням відносно хорошого зниження рівня HbA1c без швидкої втрати ефективності та відсутності ризику збільшення ваги та розвитку гіпоглікемії. Крім того, у дослідженні UKPDS у групі метформіну було продемонстровано значне зменшення макросудинних подій (інфаркт міокарда) [25]. Метформін має відносно високий рівень прийнятності пацієнта: профіль побічних ефектів є сприятливим і включає переважно скарги на шлунково-кишковий тракт, такі як блювота, діарея, втрата апетиту та біль у животі. Зміна смаку відбувається дещо рідше. Однак скарги на шлунково-кишковий тракт на початковій фазі можуть також значно зменшитися шляхом поступового введення дози.

Однак з обережністю рекомендується в разі порушення функції нирок та захворювань, пов’язаних із системним ризиком гіпоксії, таких як серцева або дихальна недостатність або стан після недавнього інфаркту міокарда. У цих випадках, інакше низький ризик лактоацидозу, як видається, підвищений. Швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) нижче 60 мл/хв як і раніше розглядалася як критерій виключення при застосуванні метформіну ще кілька років тому. Однак новітні дослідження вказують на те, що ШКД до 45 мл/хв все ще створює прийнятний ризик розвитку лактоацидозу [8]. З цієї причини затвердження метформіну також було розширено в Німеччині. Зараз можна використовувати значення ШКФ від 45 до 60 мл, але у зменшеній дозі (макс. 2000 мг/добу, розділену на 2-3 прийоми).

В останні роки шлунково-кишкові механізми дії все частіше виходять на перший план: крім непрямої активації АМФ-кінази, що покращує м’язову та особливо печінкову чутливість до інсуліну, метформін також впливає на шлунково-кишковий тракт. Імовірно, терапія метформіном призводить до істотних змін у складі кишкової флори [10]. З огляду на відмінності мікробіоти між пацієнтами із цукровим діабетом та без нього [10], а також значення кишкової флори для метаболізму глюкози [27], цей механізм може бути актуальним щодо опосередкованого метаболіном позитивного впливу на метаболізм глюкози.

Сульфонілсечовини та глініди

На додаток до метформіну та інсуліну, сульфонілсечовини (Таблиця.2) являють собою одну з найбільш тривалих стратегій медикаментозної терапії в діабетології: вони збільшують вивільнення інсуліну шляхом інгібування каналів K + -ATP на бета-клітинах і характеризуються відносно хорошим зниженням рівня HbA1c [17, 26]. Негативний вплив на розвиток ваги та вищий рівень гіпоглікемії дуже рідко є клінічно значущими при цільовому рівні HbA1c 7,5%. Однак, особливо при сульфонілсечовинах тривалої дії (включаючи глібенкламід, глімепірид), слід спостерігати тривалу гіпоглікемію, яка триває до 72 годин після паузи ліків. Особливо літні люди з обмеженою швидкістю клубочкової фільтрації (eGRF ®], репаглінід [Enyglid ®]) можуть призначати препарат лише з обмеженою мірою з 1 липня 2016 року. Однією з головних причин такого рішення Федерального об’єднаного комітету є відсутність клінічних досліджень кінцевих точок щодо цього класу речовин.

Акарбозний

Як прандіальний препарат, акарбоза погано переноситься через часто виражені побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту. Тому дозувати препарат потрібно поступово. Після прийому 50 мг 3 рази на день дозу можна збільшити в середньому до 100 мг 3 рази на день, у виняткових випадках до 200 мг 3 рази на день. Щоб зменшити побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту, початкову дозу можна також додатково зменшити. Для акарбози характерний низький ризик гіпоглікемії та нейтральність ваги. У пацієнтів із порушенням толерантності до глюкози це призводить до 25% зниження розвитку діабету [5]. Крім того, частота серцево-судинних подій як вторинної кінцевої точки може бути зменшена [6]. Тому, на думку авторів, спроба терапії акарбозою має сенс як альтернативна концепція терапії в окремому випадку. Однак акарбоза має лише відносно слабкий ефект зниження глюкози.

Піоглітазон

Піоглітазон (Actos ®) на сьогодні є єдиним затвердженим глітазоном у Німеччині (Вкладка.3). Незважаючи на те, що низький ризик гіпоглікемії є перевагою цієї речовини, його застосування суттєво обмежується збільшенням ваги, що спостерігається під час терапії, збільшенням частоти переломів та затримкою рідини, що включає ризик погіршення серцевої недостатності. Тому його використання повинно обмежуватися конкретними ситуаціями. Тут, наприклад, слід згадати про запущену або термінальну ниркову недостатність (після виключення серцевої недостатності), при якій піоглітазон можна використовувати як одне з небагатьох пероральних протидіабетичних засобів. Позитивні ефекти піоглітазону також були виявлені при безалкогольній жирній печінці та діабеті типу 2 (PMID: 27322798).

Вкладка.3. Новіші пероральні протидіабетичні препарати

Аналоги GLP-1

У клінічній практиці використання с.к. Застосування дещо обмежено, але вже деякий час можна використовувати речовини з тижневим інтервалом нанесення, якщо це необхідно.

Інгібітори DPP4

На додаток до аналогів GLP-1 існує ще одна група речовин - клас інгібіторів DPP4, які втручаються в систему інкретинів. Рівень гіпоглікемії, який знаходиться на рівні плацебо, пероральний спосіб введення та загалом хороша переносимість сприяли частому використанню цього класу речовин у діабетології, навіть якщо втрата ваги, яка спостерігається при аналогічній терапії GLP-1, відсутня. На даний час ситагліптин (Januvia ®) та саксагліптин (Onglyza ®) є двома представниками цього класу речовин, що підлягають відшкодуванню і тому найчастіше використовуються в Німеччині. Для обох речовин доступні комбіновані препарати з метформіном (вкладку. 4-й). Потенціал зниження рівня цукру в крові цього класу речовин становить приблизно 0,8 процентного пункту зниження рівня HbA1c. Пацієнти з легкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥ 50 мл/хв), як правило, ще не потребують корекції дози.

Вкладка.4. Пероральні комбіновані продукти з метформіном

Глітазон

Приклад комерційного препарату

Інгібітори DPP4

Приклад комерційного препарату

Інгібітори SGLT2

Приклад комерційного препарату

Зараз проводяться дослідження серцево-судинних кінцевих точок для обох препаратів у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та високим серцево-судинним ризиком. Хоча тут була показана безпека серцево-судинної системи, незважаючи на зменшення різних факторів ризику серцево-судинної системи, жодне з досліджень не виявило переваги з точки зору серцево-судинних результатів [12, 22].

Крім того, панкреатит слід розглядати як можливий небажаний ефект.

Інгібітори SGLT2

Наразі з дапагліфлозином та емпагліфлозином у Німеччині в даний час доступні два інгібітори натрій-залежного транспортера глюкози 2 (SGLT2) як окремі речовини (Forxiga ® та Jardiance ®), так і у фіксованій комбінації з метформіном (Xigduo ® та Synjardy ®) (Табл.3, табл. 4-й). Під час терапії інгібіторами SGLT2 блокада зворотного транспорту глюкози в нирках призводить до збільшення глюкозурії і, отже, зниження рівня циркулюючої глюкози. Це забезпечує зниження рівня HbA1c приблизно в середньому на 0,7 до 0,8 процентних пунктів. Щоденна втрата енергії близько 300 ккал, спричинена глюкозурією, призводить до втрати ваги приблизно на 2-3 кг за три-шість місяців. Зокрема, внутрішньочеревний жир також виявляється зменшеним [2]. Ці зміни пов’язані зі зниженням рівня тригліцеридів та підвищенням рівня холестерину ЛПВЩ.