DCMedical COVID-19; і тромбоз
Д-р Михаела Андреєску, первинний гематолог, доктор медицини та дослідник, докладно для DC Medical, який зв’язок між COVID-19 та тромбозом, які його наслідки в організмі, плюс нові методи лікування, які, як було показано, мають ефект корисний на певних стадіях захворювання.
Д-р Михаела Андрееску: Як гематолог, я часто стикався в сучасній практиці з рядом цікавих випадків антифосфоліпідного синдрому, періодичних тромбозів на тлі перебільшеного статусу прокоагулянта, але я ніколи не думав, що весь цей досвід допоможе мені зрозуміти частину механізму Працює ГРВІ-COV-2.
Я усвідомлюю, що досвід у ліжку пацієнта з гострим лейкозом, який під час терапії може розвинути ряд ускладнень, включаючи як добре відому сьогодні ГРДС, так і різні порушення згортання крові, такі як фібриноліз або дисемінована внутрішньосудинна коагуляція (про що ми чуємо в останні дні в стосунки з COVID-19) або страшної "цитокінової бурі", з якою ми познайомилися з новими гематологіями із вступом імунологічних терапій (моноклональних антитіл) у наше життя.
Ось чому я дозволяю собі спробувати зрозуміти деякі складні механізми дії цього вірусу, намагаючись полегшити розуміння тим, хто не має медичних знань, якими володіють їхні колеги-медики.
Мені було зрозуміло з того часу, як я зайшов до лікарні в перший день проживання, - це те, що перед тим, як ми намагаємось щось лікувати, ми повинні добре зрозуміти, що ми маємо лікувати, і які патогенні механізми лежать в основі того, що ми хочемо. лікувати оптимально та з максимальною ефективністю.
Останнім часом було багато розмов про те, як вірус потрапляє в організм, і всі знають, що його шлюзом є ЛОР-ворота - вірус, що заражає людей, зв’язуючись з рецепторами АПФ2, через білковий спайк (S).
Фото 1: Отримано з https://www.rndsystems.com/resources/articles/ace-2-sars-receptor-identified
Важливо зазначити, що цей рецептор експресується в різних органах, включаючи легені, серце, нирки, кишечник, печінку. Однак найголовніше, що цей рецептор у великій кількості експресується в ендотеліальних клітинах судин, а кровоносні судини є скрізь в організмі. Імунологічний рекрутинг клітин здійснюється або за допомогою імунного посередництва, або вторинно щодо ендотеліальної інфекції вірусом, і цей імунний конфлікт призводить до генералізованої дисфункції ендотелію.
Чому нестероїдні протизапальні препарати не діють
Ці ураження ендотелію викликають генералізований васкуліт. Генералізований васкуліт, очевидно, результат багатьох механізмів: з одного боку, прямий вірусний напад на ендотеліальну клітину (здається, що на його рівні спостерігається дуже велике вірусне навантаження), а з іншого боку, гіпоксія та значне запалення, яке пацієнт з COVID-19 розробляє його.
Цей механізм, за допомогою якого діє ГРВІ-VOC-2, здається, є причиною того, чому нестероїдні протизапальні препарати протипоказані Covid-19 (вони інгібують простагландин 2 і посилюють дисфункцію ендотелію); Здається, глюкокортикоїди також погіршують дію ендотеліальної дисфункції, але ця роль суперечлива на відміну від певної ролі нестероїдних протизапальних препаратів. З іншого боку, статини, вітамін С, здається, стабілізують ендотелій судин і можуть мати корисну роль.
На практиці розтин пацієнтів, які померли від COVID-19, виявив пряме зараження клітин ендотелію вірусом та ендотеліальними ураженнями.
Ендотелій судин - це орган сам по собі з паракринною, ендокринною та аутокринною функціями, необхідний для регуляції судинного тонусу та підтримки нормального функціонування судинного русла в організмі. Те, що відбувається при інфекції COVID-19, є важливим звуженням судин, що призводить до ішемії органів, запалення, що супроводжується набряком тканин і статусу прокоагулянта.
Пошкодження серцево-судинної системи
Іншою роллю у генералізованому васкуліті, здається, є підвищений рівень ліпопротеїну А, який, як відомо, корелює із серцево-судинними захворюваннями. Звіти США показують, що у значної частини пацієнтів, інфікованих COVID-19, розвиваються атеротромботичні ускладнення. Здається, що рівень ліпопротеїнів може суттєво підвищитись, це 100% у відповідь на підвищений рівень IL-6, про який повідомлялося у цих пацієнтів. Це також причина, чому пацієнти із серцево-судинними захворюваннями є одними з найбільш вразливих до ГРВІ-VOC-2.
Крім того, у цих пацієнтів було виявлено високий титр антифосфоліпідних антитіл. Ці мембранні фосфоліпіди, знайдені в мембрані ендотеліальної клітини, експресуються на поверхні клітини, і після інтерналізації вірусу в ендотеліальній клітині було відзначено появу цих антифосфоліпідних антитіл. Багато людей знають, що антифосфоліпідний синдром є важливим прокоагулянтним статусом організму, який часто супроводжується повторними тромбозами, іноді може приймати катаклізмічні форми, коли ці тромбози стає досить важко контролювати. Тут я пам’ятаю розмову з колегою, анестезіологом з Парижа, яка сказала мені, що у цих пацієнтів тромбоз, в тому числі під належною антикоагуляцією (перевірено дозуванням фактора антиХа), і її слова з тих пір нагадували мені пацієнтів з важкими формами антифосфоліпідного синдрому, з яким я стикався в сучасній практиці. Можливо, це також те, чому комбінація антикоагулянта, тромбоцитарного агента та гідроксихлорохіну (плакеніл), комбінація, яка зазвичай використовується для лікування пацієнтів з антифосфоліпідними синдромами, діє при призначенні в потрібний час.
Пояснення Photo2: Багато колег з реанімації та багато проведених досліджень були проведені на важкохворому пацієнті, пацієнтці з важкими формами Covid-19, але це лікування слід - згідно з рекомендаціями - розпочинати в середніх формах та ідентифікувати, включаючи, мабуть, легкі форми/безсимптомно, але з підвищеним ризиком прокоагулянтів, щоб отримати користь від цієї терапії. Коли ми вже маємо множинний тромбоз із генералізованими васкулітичними ураженнями та поліорганною дисфункцією, важче контролювати патогенний процес, що тече до згубного кінця.
COVID-19 та згортання крові
В основному, з лютого мене змусило задуматися про тромбоз - це часті повідомлення про високі значення D-Dimeri колегами, які доглядали за цими пацієнтами, саме тому я намагався зрозуміти більше. В даний час колеги в Сполучених Штатах говорять про потенційну роль профілактики у безсимптомних або легких пацієнтів із зараженням COVID-19 антикоагулянтами (низькомолекулярним гепарином) або антитромбоцитарним засобом протягом 14 днів після позитивного тесту на COVID.
Порівняно недавно ми вивчили дуже цікавий аналіз, проведений доктором Фарідом Джалалі, лікарем із Каліфорнії, який розробив дуже складну етіопатогенну схему, в якій він намагався пояснити всі патогенні шляхи, які підкреслює клінічна еволюція цих пацієнтів. Серед іншого він згадує, що, як відомо, пацієнти в Італії мають підвищений статус прокоагулянта через наявність фактора V Leiden та мутацію фактора II (протромбіну), який також виявляється серед населення Нью-Йорка, яке, як відомо, має італійське походження., на відміну від фенотипів, виявлених у китайців, наприклад, що схиляє перших до цих генералізованих тромбозів та до більш агресивних симптомів та перебігу захворювання.
Буря цитокінів
Знову ж таки, цікавою особливістю цих пацієнтів є "тиха гіпоксемія", як її називали сторонні колеги. В основному у пацієнтів дуже низький рівень насичення киснем, і клінічні симптоми мінімальні, хоча рентгенологічні зображення вражають. Те, що американські рентгенологи описали у цих пацієнтів, - це практично інтерстиціальний набряк без альвеолярного набряку. Класична ГРДС за визначенням повинна мати як інтерстиціальний, так і альвеолярний набряк, причому останні швидко розвиваються після початку інтерстиціального набряку. На відміну від ARDS, інфікований SARS-VOC-2 цитокіновий шторм спричиняє легеневу васкулопатію, вторинну важкій дисфункції ендотелію, яка, якщо її не лікувати, призводить до тромбозу мікросудин, який є занадто малим, щоб його можна було ідентифікувати. Цей процес пояснює, чому легені у COVID-19 не поводяться як класичний ARDS.
ФОТО4: На цій схемі доктор Фарід пояснює, чому пацієнтам потрібно повертатись для кращої вентиляції при інтубації.
Озонотерапія, гіпотеза
Існувала ще одна теорія, запропонована китайцями, що вірус замінить залізо в молекулі гемоглобіну і зменшить транспорт кисню до тканин, але той факт, що в крові його не виявлено у великій кількості, призвів до загибелі цієї теорії, хоча вони дослідження, також досить суперечливі, які вказують на користь озонотерапії при лікуванні цих пацієнтів. Обговорення з генетиками також ставили під сумнів той факт, що зменшення пропускної здатності Hb може бути досягнуто за рахунок низького титру вірусного навантаження, тому ми не можемо повністю ігнорувати цю теорію китайських дослідників.
Фенотип, що дає схильність
У той же час, я не вірю, що існує чітка закономірність дії вірусу у всіх людей, оскільки кожен організм відрізняється, має інший фенотип HLA та іншу генетику.
Як ми знаємо, існують різні гаплотипи HLA. Не забуваємо, що існують, наприклад, гаплотипи, які надають нам резистентність або, навпаки, чутливість до грипу - є люди, які контактують із хворим на грип і не захворіють хворобою, хоча грип дуже заразний; безумовно, існують фенотипи HLA, які можуть дати нам підвищену схильність до розвитку більш важких "цитокінових бур" або більшу чи меншу стійкість до COVID-19 - цей аспект індивідуальної генетики ще слід вивчити.
А щодо терапевтичного підходу, я вважаю, що крім плюсів і мінусів різних препаратів, які в даний час використовуються в терапії COVID-19, стає зрозумілішим одне - важливо, щоб ми почали лікування якомога швидше, поки не досягнемо у момент, коли компенсаторні механізми організму застаріли, і, водночас, не забуваймо враховувати лікарські взаємодії та потенційні побічні ефекти цих препаратів.
Давайте візьмемо до уваги категорії пацієнтів із групи ризику з моєї точки зору:
- Пацієнти літнього віку з супутніми захворюваннями, що мають багаторазові методи лікування вже наявних станів. Тут ми також повинні остерігатися лікарських взаємодій, які можуть виникати, коли супутні захворювання незбалансовані паралельно з терапією COVID-19.
- Як ми бачили вище, пацієнти із статусом прокоагулянтів, як ми бачили вище, і сюди ми також включаємо пацієнта з ожирінням, курця, діабетика, а не лише пацієнтів з антифосфоліпідним синдромом або різними формами спадкової тромбофілії високого ризику. Дуже важливо не забувати тут пацієнтів з дефіцитом антитромбіну III, які не реагують належним чином на антикоагулянтне лікування НМГ і яких необхідно належним чином контролювати та переоцінювати.
- Пацієнти з певним фенотипом HLA, які схильні до важких форм цитокінових бур і які, швидше за все, матимуть більшу користь від лікування імуномодулюючими агентами, такими як анти-IL6 або анти-ФНО.
Лікування/ліки
Окрім цього, нам говорять наші колеги в США
- антивірусний коктейль, який вже існує в румунських протоколах (Kaletra, Remdesivir та ін.)
- та терапії, затверджені та вже в національних протоколах (гідроксихлорохін +/- азитроміцин, інгібітори IL-6 або анти-TNF) для використання
- препарати для забезпечення стабілізації ендотелію, антиатеросклеротичні препарати, такі як статини, пентоксифілін, а в групах високого ризику - протизапальний аспірин (75 мг/добу), вітамін С.
- Також слід вводити в протоколи терапії антикоагулянтну терапію, іноді з більшими дозами антикоагулянтів, ніж стандартна антикоагулянтна терапія, коли це дозволяє стан пацієнта та супутні захворювання.
Важливо зазначити, що час є найважливішим, і чим раніше ми розглянемо обрані випадки, тим більше ми зможемо запобігти еволюції до більш важкої форми.