Де проводиться дослідження токсичності ендокринних руйнівників?

Недавні дослідження показують, що токсичність цих речовин може бути джерелом безпліддя, викиднів, ослаблення імунітету, нейротоксичності або навіть раку. Потрібно поглибити дослідження в багатьох областях, щоб краще зрозуміти функціонування ендокринних руйнівників та ефекти коктейлів, а також поширити на альтернативні та нові речовини.

руйнівників

З огляду на невизначеність щодо токсичності деяких речовин, включаючи ендокринні руйнівники, дослідження є фундаментальним для розуміння та підтвердження ролі впливу навколишнього середовища, тобто впливу хімічних речовин на початок та збільшення деяких захворювань.

Навколишнє середовище

Впровадження послідовної екологічної стратегії стає все більш необхідним для компаній через складність законодавства про охорону навколишнього середовища та різноманітність реформ. Дійсно, останнім часом багато законів та нормативних актів вплинули на економічну діяльність (екологічні дозволи, зокрема щодо ІКПЕ, закон про перехід до енергії, закон про біорізноманіття)

Циркулярна економіка: дійте за 10 кроків

Під час наукових зустрічей, присвячених ендокринним збудникам, організованих Національним агентством з харчових продуктів, навколишнього середовища та охорони праці (ANSES) та Національним агентством досліджень (ANR) 8 липня, були представлені результати дослідницьких проектів щодо ризиків для здоров'я та довкілля цими хімічними речовинами. Ці проекти фінансувалися ANSES через Національну програму досліджень навколишнього середовища та охорони здоров’я (PNR EST), яка є частиною першої національної стратегії щодо ендокринних збудників (SNPE 1) та дослідницьких програм ANR. Зосередьтеся на наукових досягненнях у цій галузі.

Три критерії причини та наслідки:

- речовина повинна мати негативний вплив;

- повинен бути якийсь спосіб дії ендокринних порушень;

- негативний вплив повинен бути наслідком такого способу дії.

Ендокринні порушення залежатимуть від внутрішньої активності хімічної молекули: чи має вона естрогенну, антиандрогенну, антитиреоїдну чи іншу активність? Це також буде залежати від тривалості та частоти впливу, від дози молекули: одна з особливостей ендокринних руйнівників полягає в тому, що вони можуть діяти при низьких дозах, а саме нижче дози NOEL (рівень спостережуваного ефекту не спостерігається), тобто доза для яких не спостерігається токсикологічного ефекту. Існують також "залежні від статі" ефекти: наслідки будуть різними у чоловіків і жінок, оскільки ряд функцій в організмі є сексуально диморфними. Періоди просочення статевими гормонами між чоловіками та жінками зовсім не однакові, і це породжує певну кількість диморфізму, який також буде відображатися на ефектах впливу ендокринних збудників.

Епігенетичні зміни можуть бути пов’язані з ендокринними порушеннями. Це зміни, які відбуватимуться у експресії гена і, отже, у фенотипі, але без зміни послідовності ДНК цього гена (отже, це не мутагенні ефекти). Тому що якщо гени кодують фенотип, на останні може впливати навколишнє середовище. Епігенетика - це недавня область досліджень, яка є важливою для розуміння ефектів ендокринних руйнівників, оскільки вона дозволяє нам побачити, як фактори навколишнього середовища (такі як стрес, дієта чи хімічний вплив) можуть впливати на експресію генів і, отже, на фенотип, а отже встановити зв’язок між ними.

В організмі близько 50 гормонів/пептидів, які виконують різні функції та дуже важливі ролі у таких основних функціях, як розмноження, ріст, метаболізм їжі та когнітивні функції. Ці гормони секретуються в тканинах та ендокринних клітинах і викидаються в кров для досягнення цільових тканин і діють по-різному: або шляхом зв’язування з мембранними рецепторами (це створює каскад активації, що призведе до остаточної біологічної відповіді), або перетинаючи плазматичну мембрану, таку як естроген або тестостерон (статеві гормони), щоб зв’язатися з цитоплазматичними рецепторами, які після активації будуть транслоковані в ядро ​​і активуватимуть транскрипцію в цільових генах.

Існує три основних механізми епігенетичних модифікацій:

- Метилювання ДНК: це перешкоджає транскрипції інформації та зменшує експресію ураженого гена;

- модифікація гістону - це білки, навколо яких скручена ДНК, і які впливатимуть на активний або неактивний стан ДНК;

- мікроРНК, що перешкоджатиме трансляції РНК-месенджера, що впливає на експресію гена.

Потім ці епігенетичні зміни можуть бути передані майбутнім поколінням статевими клітинами.

Вразливість організму також залежить від періодів впливу та періоди розвитку (внутрішньоутробний, неонатальний, постнатальний та пубертатний) будуть дуже важливими та ризикованими, оскільки створена певна кількість біологічних систем.

Коли людина перебуває під впливом ендокринних руйнівників у періоди розвитку, це може призвести до довгострокових змін, таких як зміна фенотипу особи та надання трансгенераційних ефектів. Зосередьтеся на результатах та внесках певних досліджень.

Токсичність бісфенолів на плід

Передача бісфенолів від матері до плоду під час вагітності, а потім до дитини, яка годується груддю через грудне молоко, вже підтверджена численними дослідженнями. Вплив плода на бісфенол А (BPA) протягом гестаційного періоду може спричинити:

- поведінкові зміни зі зміною експресії рецептора естрогену альфа. Регіони, які постраждали від збільшення метилювання, не однакові у чоловіків та жінок, що пояснює статевий диморфізм (тест, проведений на плодах мишей протягом гестаційного періоду);

- ослаблення імунної відповіді бісфенолами (BPA/BPS/BPF) після перинатального впливу через рот або шкіру: бісфеноли викликають порушення кишкового та системного імунного гомеостазу. Було показано, що після перинатального впливу BPA людина може страждати харчовою непереносимістю і що перинатальний вплив може спричинити схильність до кишкових паразитарних інфекцій. Отже, вплив у перинатальний період може вплинути на дорослого потомства та створити імунотоксичність кишкового бар’єру;

- безпліддя у зрілому віці: вплив плоду на дігліцидиловий ефір бісфенолу А (BADGE) спричиняє зародкові зміни в зрілому віці (наприклад, зменшення кількості гамет та анеуплоїдних ооцитів, не враховуючи нормальної кількості хромосом), оскільки це спричиняє затримку початку мейозу або спокій і підтримує статеві клітини в плюрипотентному та проліферативному стані. Отже, внутрішньоутробний період є критичним періодом для майбутньої фертильності, оскільки кількість статевих клітин, які встановлюються протягом життя плода, зумовлюватимуть фертильність у зрілому віці.

Фталати є ендокринними руйнівниками в плаценті: як щодо викиднів?

Вплив фталатів пов'язаний з деякими викиднями, а також з передчасними пологами або немовлятами з низькою вагою, без причинно-наслідкових зв'язків насправді доведено. У дослідженні вперше висловлено припущення, що моно (2-етилгексил) фталат (MEHP) може порушити дію ядерного рецептора PPARγ (гамма-активований проліфератором пероксисом), який є важливим для розвитку плаценти, зокрема для диференціації трофобластів.

Дійсно, його активація викликає різницю між цитотрофобластами, що вистилають плаценту, у синцитіотрофобласті (тканині плаценти). Остання, безпосередньо контактуючи з материнською кров’ю, є важливою для збереження вагітності, оскільки її основною функцією є обмін плодом матері та ендокринна продукція.

Згідно з цим дослідженням, MEHP порушує цю диференціацію трофобластів на синцитіотрофобласти, а також пригнічує вироблення гормону hCG (хоріонічний гонадотропний гормон людини), який необхідний для вагітності під час імплантації яйцеклітини в слизову матки. Що призведе до викидня.

Дослідження, проведені в рамках програми CLARENCE, показали, що хронічне вплив низьких доз на два фактори зовнішнього середовища BPA та Benzo [a] Пірен стимулює агресивність передракових клітин і, отже, впливає на прогресування пухлини раку молочної залози.

Діоксини утворюються в результаті промислової діяльності, неконтрольованого спалювання та лісових пожеж. Вони є стійкими органічними забруднювачами, які накопичуються в харчовому ланцюзі і мають період напіввиведення в організмі (від 7 до 11 років). Сімейство діоксинів налічує понад 400 сполук, з яких близько тридцяти токсичних, найтоксичнішим з яких є діоксин севесо. Згідно з дослідженням, коли цей діоксин зв'язується з рецептором AhR (арилвуглеводневим рецептором), важливим для розвитку нервової системи, і відволікає його, що призводить до нейротоксичності.

Діоксини проходять гематоенцефалічний бар'єр (мембрана, що відокремлює кров і лікворна рідина, рідина, в якій купаються мозок і спинний мозок), а також плацентарний бар'єр, що створює проблеми для розвитку мозку (когнітивні затримки).

Дослідження, проведене на ембріонах ксенопу, а потім на пуголовках, показало, що вплив ембріона на два пестициди (амітрол та хлопірифос) порушує експресію генів, що залежать від гормонів щитовидної залози, і порушує гомеостаз щитовидної залози, запобігаючи піку щитовидної залози. Крім того, тварини, що зазнали впливу під час нейрогенезу (процес формування функціонального нейрона нервової системи із нервової стовбурової клітини), мали проблеми з морфологією мозку згодом. Ці ефекти можуть бути перенесені на інших хребетних, включаючи людей.

Крім того, за даними центру "Artémis" (Aquitaine Reproduction Enfance Maternité et Impact en Santé Environmentnement), створеного в Університетській лікарні Бордо, який є профілактичною платформою у галузі розмноження, багато пестицидів є одними з пріоритетних речовин, які вважаються руйнівними. ендокринної. Здається, вплив пестицидів як для чоловіків, так і для жінок, а також у професійному чи позапрофесійному середовищі є значним і що це може бути фактором ризику для розмноження.

Існує багато досліджень щодо флагманських речовин, таких як бісфеноли або ПХБ, і мало щодо нових та альтернативних речовин або речовин, які були заборонені давно і все ще присутні в навколишньому середовищі.

Часто застосовуваний як замінник BPA, бісфенол S (BPS) має подібну структуру: він має естрогенні та антиандрогенні властивості. Нагадуємо, Комітет з оцінки ризиків (CER) Європейського агентства з хімічних речовин (ECHA), у своєму висновку щодо BPA, зазначив, що BPS "підозрюється у тому, що він має кілька однакових шкідливих наслідків для здоров'я, ніж BPA". Нещодавнє дослідження показало, що потенціал впливу плоду на BPS подібний до потенціалу BPA, хоча токсикокінетичні механізми різні. З цього приводу, отже, це, наприклад, хороша альтернатива BPA.

Дослідження концентрацій кількох бісфенолів у зразках материнської сироватки, пуповинної сироватки та грудного молока дало перші французькі дані щодо замінників BPA in vivo. Вплив плоду або дитини на грудне вигодовування цими ендокринними збудниками з боку матері, що спричиняє порушення метаболому (всіх малих молекул, метаболітів, таких як проміжні речовини метаболізму, гормони та інші молекули) та ліпідів (ліпіди в клітинах). BPA, BPF та BPS були основними факторами впливу. Вражаючий результат: вміст БНФ у десять разів перевищував вміст BPA. Однак переведення в молоко було менш важливим, ніж для BPA та BPS. Жодних слідів BADGE як таких, але 10% зразків не містили присутності бігідроксильованих похідних та менше 5% моногідроксильованих похідних: це піднімає питання про хімічну стабільність цієї молекули. Потрібно поглибити дослідження щодо токсичності BADGE та інших замінників продуктів, класифікованих як ендокринні руйнівники. !

Крім того, більшість досліджень стосуються репродуктивної або нервової системи, а ендокринні системи погано задокументовані, такі як кісткова тканина, наднирники, шлунково-кишкова система тощо.

Ми також мало знаємо про вплив сумішей: ми піддаємось дії не лише однієї, а кількох молекул, а коли йдеться про змішування, це стосується молекул з одного сімейства. Однак, розуміючи наслідки ендокринних руйнівників, слід також враховувати вплив людини на суміш хімічних речовин, щоб зрозуміти їх взаємодію.

Нарешті, те, що ще не з’являється, - це аналіз впливу навколишнього середовища в цілому, адже якщо ендокринні збудники є фактором впливу (хімічний вплив), існує також стрес, дієта тощо ..., що необхідно враховувати !

Нагадаємо, у 2014 році Франція була першою країною, яка прийняла національну стратегію щодо ендокринних збудників (SNPE 1), яка охоплювала період 2014-2016 років, з метою зменшення впливу населення та навколишнього середовища. У цьому контексті ANSES відповідає за оцінку певної кількості речовин на рік. Оголошено другу стратегію на період 2019-2022 років, яка включатиме, зокрема, новий розділ, що стосується експертизи потенційних ендокринних руйнівників (проект був виставлений на консультацію в січні та лютому 2019 року).

Напрямки діяльності, призначені ANSES в рамках SNPE 2, зокрема:

- класифікувати ендокринні руйнівники (доведених, підозрюваних, підозрюваних) та визначити методологію цієї класифікації;

- розставити пріоритети ендокринних збудників: мета полягає у створенні переліку речовин, що становлять інтерес внаслідок ендокринної діяльності, шляхом визначення речовин, що з’являються у списках, опублікованих на європейському та міжнародному рівнях, доповнених оцінкою пріоритетності, а потім визначити методологію для визначення пріоритетів (внутрішня небезпека, використання, опромінення вразливого населення.