Діабет та рак Підведення підсумків

Шафмаєр, Тобіас; Сердечний, Стефане

Клінічна картина діабету 2 типу, схоже, пов’язана з пухлинним процесом через дуже різні механізми та сигнальні шляхи. Гіперінсулінемія, запалення та ефекти адипокіну є найбільш яскравими прикладами, залежно від сутності пухлини.

Поширеність надмірної ваги та ожиріння різко зросла за останні десятиліття і сьогодні страждає понад 1,5 мільярда людей у всьому світі (1). Збільшений індекс маси тіла (ІМТ) давно визнаний фактором ризику розвитку серцево-судинних захворювань та діабету 2 типу. Однак за останні десять років все частіше встановлюються стосунки між:

Ожиріння, діабет 2 типу та розвиток раку
гірший прогноз при перебігу раку при цукровому діабеті та надмірній вазі.

Далі зв’язок між згаданими метаболічними захворюваннями та раком буде розглянуто в контексті сучасного стану знань.

Що говорить епідеміологія?

Підвищений ризик раку внаслідок ожиріння надається, зокрема, для раку молочної залози в постменопаузі, раку товстої кишки, раку стравоходу, раку прямої кишки, раку ниркових клітин, раку ендометрія та підшлункової залози. Існує менш чіткий зв’язок із раком печінки, хоча стеатоз печінки (жирова печінка) все частіше слід розглядати як незалежний фактор ризику карциноми печінки (2). Більш слабкі асоціації із надмірною вагою існують у лейкемії, неходжкинської лімфоми, множинної мієломи, злоякісної меланоми та раку щитовидної залози (3).

На додаток до підвищеного ризику раку, ожиріння також призводить до погіршення прогнозу та рівня виживання. Якщо порівняти пацієнтів із сильним ожирінням з ІМТ> 40 кг/мІ з людьми нормальної ваги, то рівень смертності від раку збільшується на 50-60 відсотків, і існує значна лінійна тенденція між смертністю та збільшенням ІМТ у згаданих типів раку (4).

Надмірна вага часто сприяє розвитку вторинних захворювань, таких як метаболічний синдром, серцево-судинні захворювання або діабет 2 типу. Діабет є фактором ризику розвитку раку та смертності, який не залежить від ожиріння (5–7). Незалежно від ІМТ, можна продемонструвати зв'язок між діабетом та раком молочної залози в постменопаузі, раком товстої кишки, раком ендометрія та печінки (8-11). Крім того, у порівнянні з не діабетиками, діабетики демонструють підвищений рівень смертності при додатковому онкологічному захворюванні (12).

Чи знаємо ми механізми контексту ризику?

Цукровий діабет 2 типу, як правило, пов’язаний з резистентністю до інсуліну та підвищеною секрецією інсуліну з бета-клітин підшлункової залози протягом тривалого періоду часу. Дійсно, кілька досліджень пов'язують гіперінсулінемію з більш важким раком товстої кишки, молочної залози, підшлункової залози та ендометрія (13), що частково можна пояснити наявністю рецепторів інсуліну на поверхні пухлинних клітин. У той же час рівні інсуліноподібного фактора росту (IGF) часто підвищуються у разі ожиріння та діабету (14).

Цікаво, що інтенсивний контроль глікемії не призводить до зниження ризику раку (15). Клінічна картина діабету 2 типу, схоже, пов’язана з пухлинним процесом через дуже різні механізми та сигнальні шляхи. Насправді, метаболічна дисфункція жирової тканини може бути пов’язана з пухлинними проявами через специфічні, ендо (пара) кринові сигнальні молекули. Гіпосекреція захисних адипокінів адипонектину та вісфатину, а також гіперсекреція лептину та резистину або прозапальні цитокіни причинно пов'язані з прогресуванням пухлини (16, 17).

Діабетна метаболічна дисфункція та ризик або прогресування пухлини пов’язані між собою за допомогою складних механізмів, найбільш яскравими прикладами яких є гіперінсулінемія, запалення та ефект адипокіну - залежно від сутності пухлини. Виникає питання, наскільки поліпшення метаболічної ситуації при діабеті може служити профілактичним або навіть терапевтичним заходом у випадку пухлинних захворювань.

Метаболізм як нова мета в терапії та профілактиці раку

Ретроспективні дослідження на хворих на цукровий діабет 2 типу показали, що пероральний препарат, що знижує рівень цукру в крові, метформін значно знижує ризик раку товстої кишки (18), а лікування метформіном скасувало ефект, що сприяє розвитку пухлини, висококалорійною дієтою на мишачій моделі та призвело до зменшення росту пухлини (19). Також, як видається, метформін має захисну дію на різні інші пухлини, хоча для забезпечення доказів необхідні подальші довготривалі дослідження (20).

Крім того, стримування хронічного запалення, яке зазвичай асоціюється з ожирінням та діабетом 2 типу, в принципі можна розглядати як дуже перспективний підхід у профілактиці метаболічно пов'язаних пухлинних утворень. Регулярне використання нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗЗ), таких як ацетилсаліцилова кислота, ібупрофен або диклофенак, мало пухлинопрофілактичний ефект, особливо при раку прямої кишки, і знижувало ризик захворювання до 50 відсотків (21). Однак через значні побічні ефекти при тривалому застосуванні (22), профілактичне використання НПЗЗ слід розглядати критично.

Ряд вторинних рослинних речовин вважається захисними від пухлин, наприклад, ресвератрол (червоний виноград), капсаїцин (перець чилі, паприка), куркумін (куркума), лікопін (помідори) або сульфорафан (брокколі). Цікаво, що ці речовини модулюють різні клітинні метаболічні, запальні та проліферативні сигнальні шляхи, які також обговорювались як зв’язок між ожирінням та раком (23–25). Однак через відносно низьку концентрацію цих речовин часто важко продемонструвати певний біологічний ефект.

На відміну від цього, є чіткі докази профілактичного ефекту фізичної активності при деяких видах раку (26). Цікаво, що це особливо стосується ракових захворювань, які мають підтверджений епідеміологічний зв’язок із ожирінням, наприклад рак молочної залози або товстої кишки (27, 28). Рух призводить до збільшення м’язової маси та розпаду жирової тканини, і, як результат, до загального поліпшення метаболічного та запального стану, що частково пов’язано зі змінами нейрональних механізмів контролю випуску лептину з жирової тканини (29) та функції ендокринної м’язи. Це називається вивільненням так званих міокінів (30, 31), що можна пояснити механічно. Вид спортивної діяльності здається менш важливим, ніж регулярне здійснення (32).

На додаток до обговорюваних системних компонентів енергетичного балансу, суттєво впливають на перебіг раку пухлинно-внутрішні порушення метаболізму.
Розуміння взаємодії між системними та внутрішніми компонентами метаболізму є головним викликом для майбутніх поступальних досліджень та клінічної практики в цій галузі.
Очевидне зниження ризику розвитку раку за допомогою протидіабетичного препарату метформіну підкреслює, що виявлення загальних центрів діабету та раку справді відкриває потенціал для метаболічно-орієнтованої профілактики та терапії пухлин у майбутньому. ▄

Лікар. вип. нац. Тобіас Шафмайєр

Професор доктор вип. нац. Стефан Герциг

Інститут діабету та раку (IDC), Центр Гельмгольца, Мюнхен, Спільне відділення трансляційного діабету Гейдельберг-IDC,
Гейдельберзька університетська лікарня, Нойберберг

Заява про конфлікт інтересів: професор Герциг отримав плату за лекції від MSD Sharp & Dohme.