Діагностика поліцитемії; Прогноз на PV MLL

Постійні дослідження та цілеспрямоване обстеження крові та кісткового мозку дають різні діагностичні рекомендації для пацієнтів із поліцитемією (PV).

Діагностична рекомендація

Поліцитемія вірусна - визначення та характеристика

Поліцитемія (PV) - одне з мієлопроліферативних, BCR-ABL1-негативних новоутворень. Хоча зазвичай спостерігається гіперплазія всіх трьох клітинних рядів (лейкоцитів, еритроцитів і тромбоцитів; відома як панмієльоз), поліцитемія вірусна характеризується переважно домінуючою проліферацією еритроцитів, тому вторинний еритроцитоз завжди слід виключати з диференціального діагнозу. Вторинні еритроцитози - це переважно реактивні поліглобулії, спричинені стресом, курінням, серцевими причинами та інфекціями. Варіант ФВ із лише розмноженням ряду еритроцитів відомий як поліцитемія вірусна рубра, але трапляється дуже рідко. Крім того, була описана "маскована" форма поліцитемії, яка має нижчі показники гемоглобіну та гематокриту, ніж форма, спочатку визначена у ВООЗ 2008 (Barbui et al. 2014).

Клінічно поліцитемія ділиться на дві фази: хронічну фазу (передполіцитемічну та поліцитемічну фазу), яка характеризується перевиробництвом еритроцитів та пов’язаним із цим підвищеним значенням гемоглобіну та гематокриту. Далі слідує так звана пізня фаза, при якій відбувається перехід від захворювання до вторинного мієлофіброзу (мієлофіброз після ПВ). Після медіанного часу спостереження 10 років, рівень після PV-MF становить близько 15%, після 20 років він становить 50%. Це пов’язано з цитопенією, екстрамедулярним утворенням крові в селезінці, печінці та інших органах, а також із послідовною спленомегалією. У невеликої частини пацієнтів (4%) може відбутися перехід до прискорення, також відомого як фаза вибуху (частка вибуху 10-19%), або криза вибуху (частка вибуху> 20%) (Alvarez-Larrán et al. 2009, Passamonti та ін., 2010, Tefferi та ін., 2013).

Щорічна захворюваність на поліцитемію вірусом становить 0,01–2,8/100 000 жителів у Європі та Північній Америці і зустрічається переважно у середньому віці 60–65 років (Swerdlow et al. 2017).

Класифікація поліцитемії

Згідно з класифікацією ВООЗ 2017, поліцитемія вірусна є одним із так званих BCR-ABL1-негативних новоутворень. Клінічна диференціація в межах мієлопроліферативних неоплазій проводиться, серед іншого, шляхом виявлення клонального еритроцитозу (див. Також критерії діагностики поліцитемії). Поділ на підгрупи в рамках класифікації ВООЗ не проводився. У поточній версії ВООЗ граничні значення гемоглобіну та гематокриту були скориговані таким чином, що випадки з так званою "замаскованою" формою також можуть бути діагностовані на ранній стадії. Однак слід зазначити, що в даний час не існує специфічних маркерів захворювання, як молекулярних, так і інших, які б чітко діагностували поліцитемію, тому діагноз завжди повинен бути встановлений на основі поєднання клінічних та гістологічних результатів кісткового мозку.

Класифікація ВООЗ Polycythemia vera 2017

Мієлопроліферативні новоутворення (MPN)

Поліцитемія (PV):

Хронічна фаза (передполіцитемічна та поліцитемічна фаза)
Пізня фаза (мієлофіброз після ПВ)

Критерії діагностики поліцитемії

Основні критерії

Підвищена концентрація гемоглобіну (♂:> 16,5 г/дл, ♀:> 16 г/дл) або підвищений гематокрит (♂:> 49%, ♀:> 48%) *, **
Трилінійна мієлопроліферація з плеоморфним мегакаріопоезом
Виявлення мутації гена JAK2 (V617F або екзон 12)

Вторинні критерії

Діагноз поліцитемії вимагає або всіх трьох основних критеріїв, або перших двох основних критеріїв і вторинного критерію.

* У випадках зі стійким еритроцитозом (♂: гемоглобін> 16,5 г/дл або гематокрит> 55,5%, ♀: гемоглобін> 16,5 г/дл або гематокрит> 49,5%), біопсію кісткового мозку не потрібно якщо виявлена мутація JAK2 (основний критерій 3) і рівень еритропоетину (вторинний критерій) знижений.

** Визначення маси еритроцитів з позначеними 51 Cr еритроцитами дозволяє розрізнити справжні поліглобули та псевдополіглобули. Цей метод не є частиною звичного режиму в Німеччині. Гендерно-специфічні порогові значення гемоглобіну, визначені в критеріях ВООЗ, встановлені лише в обмеженій мірі у Німеччині. Підвищений гематокрит застосовується порівняно широко серед чоловіків та жінок.

Факти

пацієнтів з ПВ мають мутацію JAK2 V617F і приблизно 3% мають мутацію екзону12 JAK2
(Onkopedia Guideline PMF).

Діагностика поліцитемії

Цитоморфологічна оцінка MPN включає клітину в цілому, а також окремі гемопоетичні ряди. Також важливо визначити частку вибухів, щоб розрізнити прискорення (частка вибухів 10 - 19%) або кризу вибуху (частка вибухів> 20%).

Характерні зміни поліцитемії включають:

Чітка гіперклітинність
Гранулопоез посилений, але не зміщений вліво
Посилений еритропоез змістився вліво
Мегакаріоцити в основному присутні і в пухких скупченнях, а ядра в основному гіперлобульовані
Скорочено зберігання заліза в КМ

FISH в основному використовується на додаток до цитогенетики, щоб мати можливість кількісно заявити про розмір клону та отримати маркер, придатний для курсу. Однак цей метод може бути використаний лише для певних питань, таких як виключення перестановки BCR-ABL1 в межах мієлопроліферативної неоплазії, і тому не може замінити класичний хромосомний аналіз. Виявлення цитогенетичних змін, характерних для поліцитемії, може проводитися як на мазках крові, так і на кістковому мозку.

Мутації JAK2 V617F у поліцитемії
Таблиця 1: Частота різних мутацій поліцитемії (Tefferi et al. (1) 2018)

Точний патогенез ФВ ще не з’ясований до кінця, але мутації певних генів гемопоетичної стовбурової клітини та, як наслідок, клонального гемопоезу, мабуть, відіграють певну роль. Мутацію в екзоні 14 гена кінази-2 (JAK2) Януса можна виявити у 96% пацієнтів з ПВ, який є членом сімейства тирозинкіназ і бере участь у передачі сигналу для еритропоетину, тромбопоетину та G- Залучається CSF. Ця мутація призводить до постійної активації кінази JAK2, що пов'язано з надмірним утворенням клітин. Якщо цього виявити не вдається, може відбутися мутація екзону 12 гена JAK2 (див. Таблицю 1). Хоча мутація JAK2 виявляється у значної частини хворих на ФВ, вона не є специфічною для ФВ, а також може бути виявлена в інших МПН та у невеликій частці (

Прогноз та стратифікація ризику при поліцитемії

Прогноз сильно варіюється у пацієнтів з поліцитемією, тому фактори ризику, що впливають на тривалість виживання, в основному оцінюються індивідуально для кожного пацієнта. Неліковані пацієнти з поліцитемією мають надзвичайно скорочену тривалість життя (1,5 року) порівняно з тривалістю лікування пацієнтів (медіана виживання від 14 до 19 років) (Tefferi et al. 2019). Артеріальна або венозна тромбоемболія є найпоширенішою причиною захворюваності та смерті (40% у лікуваних пацієнтів та 60% у нелікованих), а потім ускладнення прогресування у сенсі вторинного мієлофіброзу або розвиток бластного кризу (Gruppo italiano 1995, Chiewitz et al. 1962).

У більш пізніх дослідженнях були зроблені спроби встановити різні прогностичні показники виживання на основі ретроспективних аналізів, але насправді не було однорідної картини, саме тому стратифікація ризику для рішення про лікування продовжує базуватися на ризику тромбозу, а прогностичні моделі розроблялися переважно на основі клінічних даних (Бонічеллі та ін., 2013, Tefferi та ін., 2013, Vannucchi та ін., 2018 (див. таблицю 2). Часто розрізняють високий та низький ризик тромбозу. Підтвердженими факторами ризику тромбоемболії є: старший вік (≥60 років) та наявний артеріальний або венозний тромбоз. Підтвердженими факторами ризику лейкемічної трансформації є: також похилий вік (≥60 років), лейкоцитоз та аберантний каріотип.

Таблиця 2: Стратифікація ризику у пацієнтів з поліцитемією (Vannucchi et al. 2018)

Використовуйте для коригування ризику

Низький (ні)

КВ, серцево-судинні * Серцево-судинні фактори ризику: гіпертонія, діабет і куріння.

Tefferi та співавт. також розробили прогностичну триступеневу модель з використанням параметрів кількості лейкоцитів, віку, тромбозу вен, лейкоеритробластичних мазків крові, тромбоцитозу та свербежу. Пацієнти з підвищеним рівнем лейкоцитів, венозним тромбозом та лейкоеритробластичними мазками крові мали негативний прогноз незалежно від віку, тоді як тромбоцитоз та свербіж були пов'язані з кращою виживаністю. Бали також призначаються в системі, поділяючи пацієнта на групи з низьким (0 балів), середнім (1 або 2 бали) або високим ризиком (≥ 3 бали). Ці бали нараховуються наступним чином: вік ≥67 років (5 балів), вік 57-66 років (2 бали), кількість лейкоцитів ≥ 15 х 10 9/л (1 бал) та тромбоз вен (1 бал) (Tefferi et al. 2013).

Оскільки пацієнти в першу чергу ризикують від прогресування захворювання у напрямку вторинного мієлофіброзу (SMF), група навколо Пассамонті розробила "Вторинний мієлофіброз на PV та ET-прогностичну модель (MYSEC-PM)", яка включає чотирьох пацієнтів Категорії ризику щодо загального рівня виживання: низький (a

Гемоглобін 9/л

Циркулюючі вибухи ≥3%

вікові моменти ризику. Вони перераховані для порівняння (на рік) з іншими факторами; 0,15 бала присуджується на рік.

Цитогенетичні прогностичні фактори при поліцитемії

Недавні дослідження показують, що пацієнти з аберрантним каріотипом мають значно гірший перебіг, ніж пацієнти з нормальним каріотипом. У той же час було показано, що під час наростаючої стадії захворювання, тобто трансформації у вторинний мієлофіброз або прискорену фазу або бластний кризу, спостерігалися більш складні аберрантні каріотипи (Tang et al. 2017, Tefferi et al. 2013). Виходячи з цих недавніх висновків, цитогенетичне обстеження все частіше рекомендується в колах спеціалістів та рекомендаціях при первинному діагнозі та під час курсу (Swerdlow et al. 2017).

Таблиця 4: Цитогенетичні аберації на момент початкового діагнозу (перша оцінка контрастної речовини) (Tang et al. 2017)

Поліцитемічна фаза (n = 271)

Звичайний каріотип

Аберрантер Каріотип

Поодинокі аберації

Дві аберації

AP/BP: прискорена/вибухова фаза; MF після PV: пост-поліцитемічний мієлофіброз.

Молекулярно-генетичні прогностичні фактори при поліцитемії

На сьогоднішній день не було запроваджено загальної бальної системи для поліцитемії, такої як MIPSS70 + для первинного мієлофіброзу, включаючи клінічні, цитогенетичні та молекулярно-генетичні прогностичні фактори (Tefferi et al. (2) 2018).

Мутація JAK2 виявлена у 96% пацієнтів з ПВ, які досягли значного прориву в діагностиці ПВ, але спочатку не мали великого прогностичного значення. Однак у більш пізньому дослідженні Passamonti et al. показують, що навантаження на алель JAK2 V617F понад 50%, схоже, пов’язане з фіброзною трансформацією (Passamonti et al. 2010). В іншому дослідженні Ortmann та співавт. Виявилося, що порядок придбання двох різних мутацій має значний вплив на клінічний перебіг пацієнтів. У цьому випадку досліджували мутації JAK2 V617F та TET2: пацієнти з початковою мутацією JAK2 демонстрували більший ризик тромбоутворення, тоді як пацієнти з початковою мутацією TET2 мали більш нерозумний перебіг (Ortmann et al. 2015).

Таблиця 5: Мутації "не-драйвера" та їх прогностичне значення (Senin et al. 2017)

вищий шанс розвитку цитопенії

Більш висока ймовірність набуття мутації в курсі

Загалом, велика кількість мутацій при початковому діагнозі

Значно коротше виживання

Більш висока ймовірність трансформації МФ (мутація при початковому діагнозі)

Високе навантаження на алель JAK2 V617F

Більша ймовірність трансформації ОМЛ (мутація при початковому діагнозі)