Долутегравір (DTG) Абакавір (ABC) Ламівудин (3TC) - Посібник з лікування ВІЛ / ВГС
ФОРМУЛЮВАННЯ
Таблетки
Долутегравір 50 мг/Абакавір 600 мг/Ламівудин 300 мг
Виробник: ViiV Healthcare
ДОЗИРОВАННЯ
Дозування для дорослих або підлітків ≥ 12 років та ≥ 40 кг
1 таблетка DIE з їжею або без їжі. Для пропущених доз монографія рекомендує 4-годинний інтервал.
Прийміть пропущену дозу якомога швидше, якщо до наступної дози не залишиться 4 години або менше. Не подвоюйте дозу.
Дитяча дозування
Згідно з монографією, не рекомендується
ПОРІВНЯЛЬНА ЕФЕКТИВНІСТЬ
Triumeq ® вивчали у пацієнтів, які ще не лікувались, а також у пацієнтів, які переходили на лікування з вірусологічним пригніченням.
Дослідження у пацієнтів, які не лікувались
Назва дослідження
Групи порівняння
Результати ефективності (атака вірусного навантаження 50 копій/мл) спостерігались у 7% проти 8%.
ARIA (дослідження, проведене серед жінок)
DTG/ABC/3TC (N = 250) проти атазанавіру/r + TDF/FTC (N = 249)
DTG + ABC/3TC або TDF/FTC (N = 242) проти DRV/r + ABC/3TC або TDF/FTC (N = 242)
DTG/ABC/3TC (N = 315) проти BIC/FTC/TAF (N = 314)
Дослідження у пацієнтів з вірусологічним пригніченням
Назва дослідження
Групи порівняння
Результати ефективності (погіршення вірусного навантаження * Пацієнти з моно- або подвійною терапією НІЗТ в анамнезі були виключені з дослідження.
ОПІР
У дослідженнях на пацієнтах, які ніколи не отримували антиретровірусні препарати або при зміні терапії за наявності вірусологічного придушення, Triumeq ® виявився дуже ефективним за умови, що долутегравір та принаймні одна з двох супутніх їм НІЗТ є активними. Навпаки, функціональна монотерапія долютегравіром була пов'язана зі значним ризиком стійкості.
Найпоширенішими мутаціями резистентності до інгібіторів інтегрази у людей з VF на режимі, що містить долютегравір, були R263K, G118R, N155H та Q148H/R, причому мутації R263K та G118R переважали у тих, хто раніше не застосовувався до препаратів. Мутація R263K знижувала чутливість до долутегравіру приблизно в 2 рази, тоді як мутація G118R зазвичай знижувала чутливість до долутегравіру> в 5 разів. Найвищий рівень зниженої сприйнятливості спостерігався у вірусів, що містять мутації Q148 у поєднанні з мутаціями G140 та/або E138.
ПОБІЧНІ ЕФЕКТИ
Коротко
- Нудота
- Головний біль
- Безсоння
- Втомився
- Діарея
- Збільшення ваги спостерігається у ретроспективних когортах, особливо у чорношкірих жінок
ОДНО ОДНО дослідження ING114467
(Тиждень 96)
Побічні реакції 2-4 ступеня у ≥ 2% учасників
(Тиждень 96)
Побічні реакції будь-якого ступеня у> 10% учасників
(Зв'язок з наркотиками та спостерігався у ≥ 5% учасників)
10% (® кинули через побічні реакції або смертність (96 тиждень). У дослідженні ARIA 4% учасників Triumeq ® кинули через побічні реакції або смертність (48 тиждень) В ОДНОМУ дослідженні 12% учасників група EFV/FTC/TDF вибула через побічні реакції.
Серцева токсичність з абакавіром
Кілька епідеміологічних та спостережних досліджень виявили зв'язок між введенням абакавіру та ризиком інфаркту міокарда. Наприклад, когорта D.A.D в 2008 році виявила кореляцію з ризиком абакавіру та ГІМ (співвідношення шансів: 1,9). Ризик, пов’язаний із поточним або недавнім використанням (за останні шість місяців), і зникає, коли це використання припиняється. Протягом більш тривалого періоду ризик пом'якшується (співвідношення шансів: 1,68), але, судячи з усього, є кумулятивним.
Навпаки, мета-аналіз рандомізованих контрольованих досліджень не зафіксував додаткового ризику інфаркту міокарда від абакавіру. Хоча деякі спекулятивні механізми були висунуті, жоден з них формально не зберігся.
У монографії зазначено, що наявні дані свідчать про невідповідність і що причинно-наслідковий зв’язок між лікуванням абакавіром та ризиком інфаркту міокарда є безперечним. Дійсно, абакавір залишається рекомендованим DMARD для людей, які раніше мали негативний тест HLA-B * 5701.
Для профілактики слід вживати заходів для мінімізації всіх модифікуваних факторів ризику (наприклад, гіпертонії, гіперліпідемії, діабету 2 типу та куріння) у всіх ВІЛ-позитивних пацієнтів із ризиком розвитку ІХС.
Рідші побічні ефекти, про які повідомляли при застосуванні долутегравіру в ході досліджень або в постмаркетинговому періоді
Реакції гіперчутливості
Реакції гіперчутливості були пов'язані з інгібіторами інтегрази. Ця реакція проявляється висипом, конституціональними симптомами, пошкодженням різних органів та печінки.
Монографія продукту рекомендує негайно припинити прийом Triumeq ®, якщо з’являються будь-які ознаки або симптоми, які можуть вказувати на реакцію гіперчутливості (сильний висип або супроводжується лихоманкою, загальним нездужанням, втомою, болями в м’язах або суглобах, пухирями, ураженнями порожнини рота, кон’юнктивітом обличчя, гепатит, еозинофілія або ангіоневротичний набряк) і уважно стежити за клінічним станом пацієнта.
Гепатотоксичність
Повідомлялося про випадки гострого гепатиту у пацієнтів, у яких не було жодного захворювання печінки або інших ідентифікованих факторів ризику. При застосуванні Triumeq ®, антиретровірусного препарату, що містить долютегравір, трансплантація печінки потрібна одному пацієнту. Тому під час лікування рекомендується контролювати появу гепатотоксичності.
Запальний синдром відновлення імунної системи (IRIS)
Цей ефект можна побачити при будь-якій антиретровірусної терапії. Запальна реакція на умовно-патогенні інфекції, які не є дуже прогресуючими або залишковими (наприклад: комплекс Mycobacterium avium, цитомегаловірус, пневмонія Pneumocystis jerovinci або туберкульоз), що може потребувати лікування. Також спостерігались аутоімунні розлади (такі як хвороба Грейвса, поліміозит та синдром Гійєна-Барре).
Щодо лікування побічних реакцій, пов’язаних з антиретровірусними препаратами, див. Розділ „Побічні реакції”.
ВПЛИВ НА ЛАБОРАТОРНІ ЦІННОСТІ
Підвищений рівень креатиніну
Долутегравір підвищує концентрацію креатиніну в сироватці крові шляхом пригнічення канальцевої секреції. Це не слід трактувати як порушення функції нирок. Збільшення зазвичай відбувається протягом перших чотирьох тижнів лікування та становить в середньому приблизно 10 мкмоль/л. Це слід враховувати при оцінці функції нирок пацієнта. Деякі люди віднімають рівень креатиніну в сироватці крові, який спостерігали при додаванні долютегравіру, перед тим, як розрахувати розрахункову швидкість клубочкової фільтрації.
Підвищений білірубін
Спостерігалося незначне збільшення загального білірубіну (без клінічної жовтяниці) через конкуренцію між долютегравіром та некон'югованим білірубіном за UGT1A1. Ця варіація не буде клінічно значущою.
Вплив на печінкові ферменти та CPK, спостерігається в ОДИНОМУ дослідженні на 96 тижні
Аномалії креатинфосфокінази (CPK): ступінь 2 (4%) та клас 3-4 (5%).
Крім того, під час програми повідомлялося про випадки міалгії або міозиту, що збігаються із збільшенням КФК. Не можна виключити їх асоціацію із застосуванням долютегравіру.
Збільшення ALT/AST: АЛТ 2-го ступеня (2%) та АСТ (3%), АЛТ 3-го ступеня (> 1%) та АСТ (
МЕХАНІЗМ ДІЙ
Долутегравір
Інгібітор інтегрази
Абакавір та ламівудин
Інгібітори зворотної транскриптази (шляхом конкуренції з природним нуклеозидом)
ФАРМАКОКІНЕТИКА
Біодоступність
Абакавір: 83%
Ламівудин: 80-85%
Поглинання
Долутегравір: всмоктується в тонкому кишечнику переважно в дванадцятипалій кишці за даними виробника
Абакавір: всмоктується в тонкому кишечнику з потенційно більшим всмоктуванням у дванадцятипалій кишці (Mariappan et al, 2007)
Ламівудин: всмоктується в тонкому кишечнику, з аналогічним всмоктуванням у дванадцятипалій кишці, тонкій кишці та клубовій кишці
Долутегравір: 2-3 год
Абакавір: 1,5 год
Ламівудин: 1 год
T½ елімінації (сироватка)
Долутегравір: 14:00
Абакавір: 2,6 год
Ламівудин: 6-7 вечора
Обмін речовин
Долутегравір: UGT1A1 (основний) та CYP3A (незначний, тобто 9,7%)
Абакавір: алкогольдегідрогеназа та 66% глюкуронізація
Ламівудин: не метаболізується
Обсяг розподілу
Долутегравір: 17,4 л
Абакавір: 0,8 л/кг
Ламівудин: 1,3 л/кг
Ліквідація
Долутегравір: екскреція з сечею 31% (менше 1% у незміненому вигляді) та з фекаліями (53% у незміненому вигляді)
Абакавір: 83% нирок у вигляді метаболітів та
ВАГІТНІСТЬ І ГИДАННЯ ГРУДЕЙ
Вагітність
Долутегравір асоціюється з дефектами нервової трубки в когорті подальшого спостереження Босвани (дослідження Цепамо), і сучасні дані рекомендують уникати прийому лютегравіру під час зачаття та на початку вагітності. Насправді ризик дефекту нервової трубки дещо підвищений у порівнянні з іншими антиретровірусними препаратами, проте, згідно з останніми аналізами, він нижчий від спочатку представленого. Повідомлялося, що аномалії мали місце 0,3%, коли вагітні жінки приймали долутегравір під час періконцепції, тоді як загальна поширеність протягом періоду зачаття становила 0,1% для всієї антиретровірусної терапії та 0,08% для всіх пологів. Інше ретроспективне дослідження в Бразилії (друга за величиною когорта спостереження) та реєстри вагітності не виявили дефектів нервової трубки.
У цьому ж дослідженні, коли розглядали жінок, які починали долютегравір під час вагітності, було зареєстровано лише один випадок дефекту нервової трубки, або 0,03% (N = 3840), порівняно з 0,05% (N = 59 520). Причинного зв'язку із застосуванням долютегравіру не встановлено.
Ризик у загальній популяції склав би 0,5-1 випадків на 1000 живонароджених.
Оскільки ризик низький, а долютегравір - це антиретровірусна терапія, яка має перевагу вводитись один раз на день, з невеликою кількістю побічних ефектів і здатністю швидко знижувати вірусне навантаження, рекомендації DHHS рекомендують долютегравір. і як альтернатива (після обговорення низького ризику) для жінок, які планують завагітніти.
Оскільки дефекти нервової трубки виникають протягом перших чотирьох тижнів внутрішньоутробного розвитку, тому пацієнтам дітородного віку слід повідомляти про потенційно низький ризик до вагітності. За необхідності можна обговорити методи контрацепції або використання альтернативного антиретровірусного розчину.
Професіоналам пропонується обговорити ризик дефекту нервової трубки та прийняти рішення із постраждалою особою на основі ризику, який спостерігався в літературі на сьогоднішній день. Професіонали також несуть відповідальність за оголошення випадків вагітності з метою внесення їх до реєстру:
www.apregistry.com/ Телефон: 1-800-258-4263 Факс: 1-800-800-1052.
Годування молоком
Долутегравір: На основі досліджень на тваринах, долютегравір може бути присутнім у грудному молоці людини.
Абакавір: Абакавір виводиться з грудним молоком у концентраціях, подібних до тих, що спостерігаються у плазмі крові.
Ламівудин: Ламівудин виводиться з грудним молоком у концентраціях, подібних концентраціям, що містяться у сироватці крові.
Через ризик передачі ВІЛ-1 та потенційні негативні наслідки для немовляти, ВІЛ-позитивним матерям слід давати вказівки не годувати грудьми.
ARIA (дослідження, проведене серед жінок)
DTG/ABC/3TC (N = 250) проти атазанавіру/r + TDF/FTC (N = 249)
DTG + ABC/3TC або TDF/FTC (N = 242) проти DRV/r + ABC/3TC або TDF/FTC (N = 242)
DTG/ABC/3TC (N = 315) проти BIC/FTC/TAF (N = 314)
Дослідження у пацієнтів з вірусологічним пригніченням
Назва дослідження
Групи порівняння
Результати ефективності (погіршення вірусного навантаження * Пацієнти з моно- або подвійною терапією НІЗТ в анамнезі були виключені з дослідження.
ОПІР
У дослідженнях на пацієнтах, які ніколи не отримували антиретровірусні препарати або при зміні терапії за наявності вірусологічного придушення, Triumeq ® виявився дуже ефективним за умови, що долутегравір та принаймні одна з двох супутніх їм НІЗТ є активними. Навпаки, функціональна монотерапія долютегравіром була пов'язана зі значним ризиком стійкості.
Найпоширенішими мутаціями резистентності до інгібіторів інтегрази у людей з VF на режимі, що містить долютегравір, були R263K, G118R, N155H та Q148H/R, причому мутації R263K та G118R переважали у тих, хто раніше не застосовувався до препаратів. Мутація R263K знижувала чутливість до долутегравіру приблизно в 2 рази, тоді як мутація G118R зазвичай знижувала чутливість до долутегравіру> в 5 разів. Найвищий рівень зниженої сприйнятливості спостерігався у вірусів, що містять мутації Q148 у поєднанні з мутаціями G140 та/або E138.
ПОБІЧНІ ЕФЕКТИ
Коротко
- Нудота
- Головний біль
- Безсоння
- Втомився
- Діарея
- Збільшення ваги спостерігається у ретроспективних когортах, особливо у чорношкірих жінок
ОДНО ОДНО дослідження ING114467
(Тиждень 96)
Побічні реакції 2-4 ступеня у ≥ 2% учасників
(Тиждень 96)
Побічні реакції будь-якого ступеня у> 10% учасників
(Зв'язок з наркотиками та спостерігався у ≥ 5% учасників)
10% (® кинули через побічні реакції або смертність (96 тиждень). У дослідженні ARIA 4% учасників Triumeq ® кинули через побічні реакції або смертність (48 тиждень) В ОДНОМУ дослідженні 12% учасників група EFV/FTC/TDF вибула через побічні реакції.
Серцева токсичність з абакавіром
Кілька епідеміологічних та спостережних досліджень виявили зв'язок між введенням абакавіру та ризиком інфаркту міокарда. Наприклад, когорта D.A.D в 2008 році виявила кореляцію з ризиком абакавіру та ГІМ (співвідношення шансів: 1,9). Ризик, пов’язаний із поточним або недавнім використанням (за останні шість місяців), і зникає, коли це використання припиняється. Протягом більш тривалого періоду ризик пом'якшується (співвідношення шансів: 1,68), але, судячи з усього, є кумулятивним.
Навпаки, мета-аналіз рандомізованих контрольованих досліджень не зафіксував додаткового ризику інфаркту міокарда від абакавіру. Хоча деякі спекулятивні механізми були висунуті, жоден з них формально не зберігся.
У монографії зазначено, що наявні дані свідчать про невідповідність і що причинно-наслідковий зв’язок між лікуванням абакавіром та ризиком інфаркту міокарда є безперечним. Дійсно, абакавір залишається рекомендованим DMARD для людей, які раніше мали негативний тест HLA-B * 5701.
Для профілактики слід вживати заходів для мінімізації всіх модифікуваних факторів ризику (наприклад, гіпертонії, гіперліпідемії, діабету 2 типу та куріння) у всіх ВІЛ-позитивних пацієнтів із ризиком розвитку ІХС.
Рідші побічні ефекти, про які повідомляли при застосуванні долутегравіру в ході досліджень або в постмаркетинговому періоді
Реакції гіперчутливості
Реакції гіперчутливості були пов'язані з інгібіторами інтегрази. Ця реакція проявляється висипом, конституціональними симптомами, пошкодженням різних органів та печінки.
Монографія продукту рекомендує негайно припинити прийом Triumeq ®, якщо з’являються будь-які ознаки або симптоми, які можуть вказувати на реакцію гіперчутливості (сильний висип або супроводжується лихоманкою, загальним нездужанням, втомою, болями в м’язах або суглобах, пухирями, ураженнями порожнини рота, кон’юнктивітом обличчя, гепатит, еозинофілія або ангіоневротичний набряк) і уважно стежити за клінічним станом пацієнта.
Гепатотоксичність
Повідомлялося про випадки гострого гепатиту у пацієнтів, у яких не було жодного захворювання печінки або інших ідентифікованих факторів ризику. При застосуванні Triumeq ®, антиретровірусного препарату, що містить долютегравір, трансплантація печінки потрібна одному пацієнту. Тому під час лікування рекомендується контролювати появу гепатотоксичності.
Запальний синдром відновлення імунної системи (IRIS)
Цей ефект можна побачити при будь-якій антиретровірусної терапії. Запальна реакція на умовно-патогенні інфекції, які не є дуже прогресуючими або залишковими (наприклад: комплекс Mycobacterium avium, цитомегаловірус, пневмонія Pneumocystis jerovinci або туберкульоз), що може потребувати лікування. Також спостерігались аутоімунні розлади (такі як хвороба Грейвса, поліміозит та синдром Гійєна-Барре).
Щодо лікування побічних реакцій, пов’язаних з антиретровірусними препаратами, див. Розділ „Побічні реакції”.
ВПЛИВ НА ЛАБОРАТОРНІ ЦІННОСТІ
Підвищений рівень креатиніну
Долутегравір підвищує концентрацію креатиніну в сироватці крові шляхом пригнічення канальцевої секреції. Це не слід трактувати як порушення функції нирок. Збільшення зазвичай відбувається протягом перших чотирьох тижнів лікування та становить в середньому приблизно 10 мкмоль/л. Це слід враховувати при оцінці функції нирок пацієнта. Деякі люди віднімають рівень креатиніну в сироватці крові, який спостерігали при додаванні долютегравіру, перед тим, як розрахувати розрахункову швидкість клубочкової фільтрації.
Підвищений білірубін
Спостерігалося незначне збільшення загального білірубіну (без клінічної жовтяниці) через конкуренцію між долютегравіром та некон'югованим білірубіном за UGT1A1. Ця варіація не буде клінічно значущою.
Вплив на печінкові ферменти та CPK, спостерігається в ОДИНОМУ дослідженні на 96 тижні
Аномалії креатинфосфокінази (CPK): ступінь 2 (4%) та клас 3-4 (5%).
Крім того, під час програми повідомлялося про випадки міалгії або міозиту, що збігаються із збільшенням КФК. Не можна виключити їх асоціацію із застосуванням долютегравіру.
Збільшення ALT/AST: АЛТ 2-го ступеня (2%) та АСТ (3%), АЛТ 3-го ступеня (> 1%) та АСТ (
МЕХАНІЗМ ДІЙ
Долутегравір
Інгібітор інтегрази
Абакавір та ламівудин
Інгібітори зворотної транскриптази (шляхом конкуренції з природним нуклеозидом)
ФАРМАКОКІНЕТИКА
Біодоступність
Абакавір: 83%
Ламівудин: 80-85%
Поглинання
Долутегравір: всмоктується в тонкому кишечнику переважно в дванадцятипалій кишці за даними виробника
Абакавір: всмоктується в тонкому кишечнику з потенційно більшим всмоктуванням у дванадцятипалій кишці (Mariappan et al, 2007)
Ламівудин: всмоктується в тонкому кишечнику, з аналогічним всмоктуванням у дванадцятипалій кишці, тонкій кишці та клубовій кишці
Долутегравір: 2-3 год
Абакавір: 1,5 год
Ламівудин: 1 год
T½ елімінації (сироватка)
Долутегравір: 14:00
Абакавір: 2,6 год
Ламівудин: 6-7 вечора
Обмін речовин
Долутегравір: UGT1A1 (основний) та CYP3A (незначний, тобто 9,7%)
Абакавір: алкогольдегідрогеназа та 66% глюкуронізація
Ламівудин: не метаболізується
Обсяг розподілу
Долутегравір: 17,4 л
Абакавір: 0,8 л/кг
Ламівудин: 1,3 л/кг
Ліквідація
Долутегравір: екскреція з сечею 31% (менше 1% у незміненому вигляді) та з фекаліями (53% у незміненому вигляді)
Абакавір: 83% нирок у вигляді метаболітів та
ВАГІТНІСТЬ І ГИДАННЯ ГРУДЕЙ
Вагітність
Долутегравір асоціюється з дефектами нервової трубки в когорті подальшого спостереження Босвани (дослідження Цепамо), і сучасні дані рекомендують уникати прийому лютегравіру під час зачаття та на початку вагітності. Насправді ризик дефекту нервової трубки дещо підвищений у порівнянні з іншими антиретровірусними препаратами, проте, згідно з останніми аналізами, він нижчий від спочатку представленого. Повідомлялося, що аномалії мали місце 0,3%, коли вагітні жінки приймали долутегравір під час періконцепції, тоді як загальна поширеність протягом періоду зачаття становила 0,1% для всієї антиретровірусної терапії та 0,08% для всіх пологів. Інше ретроспективне дослідження в Бразилії (друга за величиною когорта спостереження) та реєстри вагітності не виявили дефектів нервової трубки.
У цьому ж дослідженні, коли розглядали жінок, які починали долютегравір під час вагітності, було зареєстровано лише один випадок дефекту нервової трубки, або 0,03% (N = 3840), порівняно з 0,05% (N = 59 520). Причинного зв'язку із застосуванням долютегравіру не встановлено.
Ризик у загальній популяції склав би 0,5-1 випадків на 1000 живонароджених.
Оскільки ризик низький, а долютегравір - це антиретровірусна терапія, яка має перевагу вводитись один раз на день, з невеликою кількістю побічних ефектів і здатністю швидко знижувати вірусне навантаження, рекомендації DHHS рекомендують долютегравір. і як альтернатива (після обговорення низького ризику) для жінок, які планують завагітніти.
Оскільки дефекти нервової трубки виникають протягом перших чотирьох тижнів внутрішньоутробного розвитку, тому пацієнтам дітородного віку слід повідомляти про потенційно низький ризик до вагітності. За необхідності можна обговорити методи контрацепції або використання альтернативного антиретровірусного розчину.
Професіоналам пропонується обговорити ризик дефекту нервової трубки та прийняти рішення із постраждалою особою на основі ризику, який спостерігався в літературі на сьогоднішній день. Професіонали також несуть відповідальність за оголошення випадків вагітності з метою внесення їх до реєстру:
www.apregistry.com/ Телефон: 1-800-258-4263 Факс: 1-800-800-1052.
Годування молоком
Долутегравір: На основі досліджень на тваринах, долютегравір може бути присутнім у грудному молоці людини.
Абакавір: Абакавір виводиться з грудним молоком у концентраціях, подібних до тих, що спостерігаються у плазмі крові.
Ламівудин: Ламівудин виводиться з грудним молоком у концентраціях, подібних концентраціям, що містяться у сироватці крові.
Через ризик передачі ВІЛ-1 та потенційні негативні наслідки для немовляти, ВІЛ-позитивним матерям слід давати вказівки не годувати грудьми.