Дулоксетин - фармацевтична критика - Інформація про Інтернет
Дулоксетин
Конспект
Дулоксетин - це новий селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну норадреналіну (SNRI), затверджений у Швейцарії під назвою Cymbalta® для лікування депресії.
Хімічна структура дулоксетину демонструє певну схожість із структурою флуоксетину (Fluctine® та ін.). Хоча дулоксетин та венлафаксин (Efexor®) не є тісно пов'язаними хімічно, вони мають "подвійний" ефект на зворотне захоплення нейронами серотоніну та норадреналіну, і обидва можуть впливати на різні симптоми центральної нервової системи (депресія, тривога, біль). діяти. Точний механізм дії антидепресантів, анксіолітичних та знеболювальних ефектів невідомий.
Фармакокінетика
Після прийому всередину дулоксетин добре всмоктується, але із затримкою. Максимальні рівні в плазмі досягаються лише приблизно через 6 годин після прийому. Якщо дулоксетин приймається з їжею, пікові рівні також затримуються приблизно на 4 години. Прийом його ввечері (замість ранку) також призводить до затримки всмоктування приблизно на 3-4 години. Біологічна доступність - мабуть, через індивідуально різний досистемний метаболізм - дуже мінлива і становить в середньому близько 50%. Період напіввиведення дулоксетину у плазмі крові становить 12 годин; стійкого стану слід досягти приблизно через три дні при щоденному введенні. Дулоксетин метаболізується в печінці, причому найважливішими є ізоферменти цитохрому CYP1A2 та CYP2D6. Утворюється щонайменше 25 метаболітів, переважно глюкуронідів, які виводяться нирками. Жоден з раніше відомих метаболітів не має значної активності. Близько 20% продуктів розпаду виводиться з калом.
Клінічні дослідження
Препарат був протестований насамперед на депресію. Ефективність дулоксетину також досліджували при діабетичній нейропатії та інших больових станах, при стресовому нетриманні сечі та при генералізованих станах тривоги. Більшість публікацій про клінічні дослідження були написані працівниками виробника дулоксетину.
депресії
Понад 3000 людей з легкою та середньою депресією взяли участь у раніше опублікованих подвійних сліпих дослідженнях, в яких дулоксетин тестували на плацебо. У кількох дослідженнях порівнювали дозу дулоксетину 60 мг із плацебо протягом 9 тижнів. За різними шкалами, більшість цих досліджень виявили значний антидепресантний ефект порівняно з плацебо. Як приклад можна навести дослідження 267 людей, в якому 65% лікуваних реагували на дулоксетин, але лише 42% на плацебо. Наприкінці дослідження кількість балів за шкалою депресії Гамільтона зменшилась на 10,5 балів для дулоксетину, але лише на 8,3 бала для плацебо. (1)
У кількох дослідженнях також були зафіксовані супутні больові симптоми (наприклад, біль у спині, головний біль, біль у плечі); У деяких випадках дулоксетин демонстрував чіткий знеболюючий ефект, але не завжди значну антидепресантну активність. (2)
Інші дослідження служили, з одного боку, для порівняння з плацебо, з іншого боку, щоб довести, що дулоксетин не поступався іншим антидепресантам, зокрема пароксетину (Deroxat® та ін.). У них дулоксетин дозували вище.
У двох подвійних сліпих дослідженнях з однаковими протоколами брали участь загалом 759 людей з депресією; лікування проводили в групах приблизно однакового розміру дулоксетином (одна група - 80 мг/добу, інша - 120 мг/добу), пароксетином (20 мг/добу) або плацебо. Через 8 тижнів лише ті, хто чітко відреагував на лікування, продовжували лікування ще 6 місяців. Результати одного з цих досліджень (з 392 учасниками) показують, наскільки нестійким є доказ ефективності антидепресантів: Після початкової фази у 8 тижнів значення точки Гамільтона не зменшилось значно більше в жодній групі, яка отримувала «активний» лікування, ніж у групі плацебо. Тільки коли цифри були інтерпольовані протягом усіх 8 тижнів (повторні заходи зі змішаними ефектами), дві групи дулоксетину досягли значно кращого результату. Близько трьох чвертей учасників з усіх груп були прийняті до фази продовження. Протягом наступних 6 місяців між групами не було суттєвих відмінностей щодо рецидивів; У групі плацебо терапевтичний успіх гострої фази підтримувався на рівні 84%. (4)
Однак інші опубліковані дослідження підтверджують правило, згідно з яким нова речовина (дулоксетин) завжди діє краще, ніж старіша (наприклад, пароксетин). Найважливіше порівняння з венлафаксином (Ефексор®), мабуть, ще не проводилось.
Діабетична нейропатія
Вплив дулоксетину на хворобливу діабетичну нейропатію досліджували у двох подвійних сліпих дослідженнях, які тривали 12 тижнів. Загалом у цих дослідженнях було проліковано 805 людей, які страждають на цукровий діабет 1 або 2 типу з болем через периферичну нейропатію. Люди з депресією були виключені з досліджень. Біль оцінювали за допомогою так званої 11-бальної шкали Лайкерта (0 означає відсутність болю і 10 означає найсильніший біль). У порівнянні з плацебо дулоксетин (60 або 120 мг/добу) мав статистично значущий знеболюючий ефект. Дулоксетин не впливав на метаболізм діабету. (5.6)
У більш тривалому рандомізованому дослідженні 237 людей з діабетичною нейропатією протягом року лікувались дулоксетином (120 мг/добу) або «звичайними» препаратами, такими як венлафаксин, габапентин (Neurontin® та ін.) Або амітриптиліном (Saroten® та ін.). Не було значних відмінностей між різними методами лікування. (7)
Різні стани болю
Як уже зазначалося, дулоксетин спеціально перевірений на його знеболюючі властивості при депресії. У найбільшому з цих досліджень, в якому дулоксетин (60 мг/добу) порівнювали з плацебо у 512 осіб, було знайдено значне зменшення болю (особливо болі в спині та головний біль) після 9 тижнів лікування дулоксетином. Приблизно половина цього знеболюючого ефекту може бути пов'язана з антидепресивними ефектами дулоксетину. (8)
У першому дослідженні у людей з фіброміалгією не було різниці між дулоксетином та плацебо для кількох залучених чоловіків. (9) У подальшому подвійному сліпому дослідженні 354 жінки з фіброміалгією отримували 60 або 120 мг дулоксетину або плацебо щодня протягом 12 тижнів. Близько чверті жінок були в депресії. Значне зменшення болю, пов’язаного з фіброміалгією, було досягнуто при застосуванні дулоксетину 60 мг на день у 55%, при застосуванні 120 мг у 54% та при плацебо у 33% жінок. (10)
Стресове нетримання
У трьох подвійних сліпих дослідженнях з майже ідентичними протоколами ефект дулоксетину (40 мг двічі на день) тестували проти плацебо у 1635 жінок із нетриманням стрес протягом 12 тижнів. З плацебо частота епізодів нетримання зменшилась майже на третину; з дулоксетином, однак, зниження було статистично значно більшим (близько 50%). (11-13) У двох із трьох досліджень також було виявлено поліпшення якості життя. Інше дослідження досліджувало, чи можна досягти подібного ефекту при тренуванні тазового дна: сам Дулоксетин виявився ефективнішим, ніж лише тренування тазового дна; Однак найкращий результат був досягнутий за допомогою комбінації обох заходів. (14) Однак американські органи влади (FDA) відхилили схвалення дулоксетину для цього показання.
Тривога
Дулоксетин також досліджували у людей з генералізованою тривогою в інших дослідженнях, які не були опубліковані в деталях. Виробнича компанія, очевидно, звернулася до FDA з проханням затвердити це вказівку.
небажані ефекти
В основному дулоксетин викликає ті самі небажані ефекти, що і венлафаксин. Однак, оскільки немає досліджень із прямими порівняннями, не можна робити надійних тверджень. Найпоширенішими небажаними ефектами дулоксетину є нудота, сухість у роті, запаморочення, надмірне потовиділення, втома, порушення сну, запор, діарея. Також повідомляється про втрату апетиту, блювоту, зниження лібідо, еректильну дисфункцію та поведінку сечі у чоловіків. Відбувається незначне підвищення артеріального тиску; частота серцевих скорочень також може збільшитися.
Припинення лікування через побічні ефекти спостерігалося з різною частотою в різних дослідженнях, але переважно у 10-20%. У перші кілька тижнів лікування нудота є симптомом, який найчастіше призводить до відміни препарату.
Хоча значне підвищення рівня печінкових ферментів відбувається лише приблизно у 1% тих, хто отримував лікування, важко оцінити гепатотоксичний ризик. Відомий щонайменше один випадок фульмінантної печінкової недостатності дулоксетином. (15)
Як і інші антидепресанти, дулоксетин може збільшити ризик самогубства під час лікування. Самогубство (раніше не явно депресивної) молодої жінки в рамках дослідження дулоксетину викликало значний ажіотаж. Як і у випадку з іншими іншими антидепресантами, раптове припинення прийому дулоксетину часто призводить до абстинентного синдрому, який характеризується запамороченням, нудотою, головним болем, парестезією, дратівливістю та кошмарами (16).
Взаємодія
Оскільки дулоксетин є субстратом CYP1A2 та CYP2D6, на його метаболізм можуть впливати численні інші препарати, особливо інші психотропні препарати, а також, наприклад, аміодарон (Cordarone® та ін.) Та інші антиаритмічні препарати, целекоксиб (Celebrex®), ципрофлоксацин (Ciproxin® та ін.), Інгібуються естрадіол та гестагени, а також інтерферони. Особливо попереджається щодо одночасного прийому дулоксетину з ципрофлоксацином та флувоксаміном (Floxyfral® та ін.).
Сам дулоксетин діє як інгібітор CYP2D6 і, отже, може призвести до підвищення рівня одночасно введених психотропних препаратів або флекаїніду (Tambocor®) та пропафенону (Rytmonorm®), а також деяких інших препаратів. Одночасне або швидке введення дулоксетину та МАО може спричинити серотоніновий синдром, що загрожує життю. Однак цей ризик також існує, якщо триптан, такий як суматриптан (Імігран®), вводиться з дулоксетином.
Дозування, введення, витрати
Дулоксетин (Cymbalta®) випускається у вигляді шлунково-стійких твердих капсул по 30 і 60 мг; це підлягає відшкодуванню. Згідно з описом препарату, для лікування депресії рекомендується добова доза 60 мг дулоксетину. Додаткова користь для більш високих доз ще не доведена; в окремих випадках "окремі пацієнти могли б отримати вищу дозу". Препарат протипоказаний дітям та підліткам віком до 18 років, вагітним і жінкам, що годують груддю, людям із захворюваннями печінки або з розвиненою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв). Як уже зазначалося, його не слід давати разом з інгібіторами МАО та сильними інгібіторами CYP1A2. Особливо на початку лікування слід враховувати можливість підвищеної суїцидальності. Слід також зазначити, що дулоксетин іноді застосовують за кордоном під різними торговими марками для інших показань; слід уникати одночасного прийому таких препаратів із Cymbalta®. Дулоксетин не слід припиняти раптово; дозу слід зменшувати повільно протягом приблизно 2 тижнів, щоб зменшити ризик симптомів відміни.
Добова доза дулоксетину 60 мг коштує від 2,35 до 3,50 швейцарських франків (залежно від розміру упаковки). Звичайна добова доза венлафаксину (75 мг, Efexor® ER) коштує від 2 до 3,10 швейцарських франків. Оскільки більшість інгібіторів зворотного захоплення серотоніну доступні як загальні препарати, вони коштують набагато дешевше (наприклад, доза циталопраму 20 мг коштує менше 1 франка).
коментар
Баланс цього “багатоцільового інструменту” явно негативний. З одного боку, ще не доведено, що дулоксетин ефективніший за інші препарати, придатні за різними показаннями. З іншого боку, речовина виділяється своїми численними небажаними ефектами та потенціалом взаємодії. В даний час також незрозуміло, чи насправді гепатотоксичний ризик дулоксетину більший, ніж можна припустити на підставі клінічних досліджень. Також з огляду на взаємозв'язок з венлафаксином, який, як відомо, є проблематичним препаратом, не можна рекомендувати застосування дулоксетину.