# EADV2019. Професор, доктор Крістіан Рейх: "Ми знаходимося на початку нової ери в лікуванні атопічного дерматиту"

За останні роки вони були досягнуті значний прогрес у розумінні атопічного дерматиту, що призвело до розробка нових методів лікування, в даний час в передових клінічних випробуваннях. Однак, багато пацієнтів продовжують мати низьку якість життя і страждають від фізичного та психологічного тягаря захворювання. Під час Конгресу Європейського товариства дерматології та венерології (EADV 2019) a симпозіум про прогрес, досягнутий на сьогодні в лікуванні атопічного дерматиту, а також про горизонти та можливості найближчого майбутнього.

«Протягом останніх 20 років, зневірившись, ми використовували такі препарати, як циклоспорин, метотрексат, навіть не отримуючи схвалення при лікуванні атопічного дерматиту, боячись більш-менш побічних ефектів. Величезний прорив відбувся з появою першої цілеспрямованої терапії, дупілумабу. Я відчуваю, що зараз двері широко відчинені і ми знаходимося на початку нової ери. Через 5-7 років ми будемо приймати пацієнтів з атопічним дерматитом із посмішкою на обличчі, думаючи, що ми дійсно можемо допомогти більше 90% з них. Ми, мабуть, ще не на цьому етапі, але ми на правильному шляху", зазначено Проф. Д-р Крістіан Райх, Трансляційні дослідження запальних шкірних захворювань, Інститут досліджень медичних послуг у галузі дерматології та медсестер, Університетська клініка Гамбург-Еппендорф, Німеччина.

Атопічний дерматит - захворювання, що сильно впливає на якість життя пацієнтів

Атопічний дерматит - це хронічне запальне захворювання шкіри. Поширеність серед дітей становить майже 20%, зменшується приблизно на 10% у підлітковому віці і досягає майже 5% серед дорослих. За останні 30 років захворюваність зросла у 2-3 рази, особливо в міських суспільствах.

Хвороба зачіпає багато аспектів життя пацієнтів. Найхарактерніші прояви це: свербіж, еритема, суха, ламка, затверділа шкіра та порушення сну. Найбільш неприємним симптомом для пацієнтів є сверблячий, що спостерігається щодня у 86% пацієнтів, а 61% описують свербіж як сильний або нестерпний. Що стосується ризику розладів сну, то і діти, і дорослі з атопічним дерматитом не висипаються, часто прокидаються вночі, відчувають втому вдень, що сильно заважає повсякденному життю. Загалом, у пацієнтів з атопічним дерматитом подвійний ризик розладів сну порівняно із загальною сукупністю.

Зовнішній вигляд шкіри при атопічному дерматиті. Джерело фото: medlineplus.gov

“Поки ви не запитаєте пацієнтів цілеспрямовано, зокрема про проблеми, з якими вони стикаються, ви не можете знати, що це таке. Для пацієнтів з атопічним дерматитом розроблено багато кількісних та якісних показників якості життя. Ми дізналися багато нового про щоденні проблеми наших пацієнтів "- Проф. Д-р Алан Ірвін, Св. Лікарні Джеймса, Дублінський коледж Трініті. Ірландія.

Атопічний дерматит має великий вплив на соціальну взаємодію, збільшує прогули в школі чи на роботі, знижує впевненість у собі, викликає тривогу, депресію. Все це, сукупно, призводить до зниження якості життя пацієнтів.

Дослідження показали, що PO-SCORAD (орієнтований на пацієнта SCORing атопічний дерматит) корелює з ознаками, симптомами захворювання та показником DLQI (показник якості дерматологічного життя), показуючи, що існує дуже чіткий зв'язок між тяжкістю захворювання та впливом на якість життя.

Поточне терапевтичне лікування при атопічному дерматиті - потреби не задоволені

Чинний терапевтичний стандарт лікування атопічного дерматиту у дорослих базується на Європейському довіднику на 2018 рік.

Легка форма атопічного дерматиту користь від реактивного лікування: місцеві кортикостероїди під час загострення, антисептики, можливо інгібітори кальциневрину (наприклад, такролімус). Помірний атопічний дерматит застосовується проактивно з інгібіторами кальциневрину та місцевою кортикостероїдною терапією. Важкий атопічний дерматит користь від системного лікування: кортикотерапія, імуномодулятори (циклоспорин, мікофенолат, метотрексат тощо), біологічна терапія (дупілумаб).

Проф. Д-р Алан Ірвін зазначає, що, хоча кортикостероїди часто використовуються, "системне введення повинно здійснюватися лише короткочасно, як місток перед переходом до наступного терапевтичного етапу або у випадку загострення".

Джерело фото: dermpatiented.com

Проблема лікування атопічного дерматиту не висвітлюється, оскільки, згідно з даними, до 81% пацієнтів мали принаймні один епізод загострення захворювання до системного лікування, 34% продовжують мати порушення сну, 43% повідомляють про помірний вплив або основна хвороба в житті і 60% не задоволені лікуванням.

Дупілумаб, гуманізоване моноклональне антитіло проти IL-4 та анти-IL-13, є єдиним біопрепаратом, затвердженим в ЄС минулого року для лікування середньої та важкої форми атопічного дерматиту у пацієнтів> 12 років. Дослідження LIBERTY AD показали хорошу ефективність до 76 тижня (EASI-75 з 42%, IGA 0/1 з 24%), а також хороший профіль безпеки. Дупілумаб приносить значні вдосконалення та відкриває шлях для нових методів лікування, але все ще існують потреби, які дупілумаб не охоплює. Дані реального життя показали значний ефект: зменшення свербежу, поліпшення сну, відчуття болю, якість життя. Однак на 16-му тижні після початку лікування багато пацієнтів все ще відчували помірний або сильний свербіж, 60% мали порушення сну і 37% все ще мали біль або дискомфорт.

Джерело фото: creativebiolabs.net

Удосконалення варіантів лікування допомагає пацієнтам з середньою та важкою формою атопічного дерматиту контролювати захворювання, але у багатьох пацієнтів все ще є симптоми, незважаючи на лікування.

Патогенез атопічного дерматиту - потенціал для підвищення рівня лікування

"Проблемою у розробці ліків був вибір цільової мети. Все почалося з кращого розуміння патофізіології захворювання, яке є дуже складним і поєднує в собі імунні відхилення з порушеннями шкірного бар’єру та мікробіома »- проф. Доктор Емма Гутман Яський, Віце-президент Департаменту дерматологічних досліджень, директор Центру досконалості в екземі, директор лабораторії запальних шкірних захворювань Медичної школи Ікан, Медичний центр Маунт-Сінай, Нью-Йорк.

У 2012 році відбувся зміна парадигми в патофізіології атопічного дерматиту, який ми спостерігаємо сьогодні; обговорюється місце, де починаються порушення: на рівні епідермального бар’єру або імунної системи. є дві гіпотези щодо патогенезу захворювання:

імунний ("Inside-out") - підвищена експресія шкірних цитокінів (активація Th2, Th22 і змінних, Th1 і Th17) викликає аномальний епідермальний фенотип. Цитокіни збільшуються навіть на нелезіальній стадії захворювання, а посилюються на гострій та хронічній стадії, що продовжує фенотип. Цей механізм орієнтований на нині досліджувані препарати.
дефект шкірного бар'єру ("Зовні-всередину") - існує генетичний дефект епідермального бар'єру, який спричиняє аномальну епідермальну гіперплазію, і імунні порушення є наслідком.

"Атопічний дерматит сильно відрізняється від псоріазу, який має простішу патофізіологію, оскільки він зосереджений на IL-17 та IL-23. Це причина, чому при псоріазі існує стандарт PASI-100 (досягнутий майже у 80% пацієнтів), тоді як при атопічному дерматиті мова йде про EASI-90 лише у 1/3 пацієнтів "- Професор, доктор Емма Гутман Яський.

Атопічний дерматит - це гетерогенне захворювання з багатьма клінічними фенотипами пов'язані з різницею в імунологічних відхиленнях та епідермальному бар'єрі. Спільною рисою фенотипів є активація Th2, присутня у всіх, але не єдина відповідальна. З цієї причини націлювання на один шлях (Th2 або Th22) недостатньо для повного лікування всього спектру. Кожен фенотип вимагає додаткового націлювання на інші цитокіни для досягнення кліренсу.

Більш новою концепцією атопічного дерматиту є системний характер захворювання. Порівняльні клінічні дослідження серед загальної популяції та хворих на псоріаз показали системне збільшення запальних цитокінів, включаючи ті, що пов’язані із серцево-судинними захворюваннями. Також показали епідеміологічні дані певних досліджених груп населення асоціація атопічного дерматиту з серцево-судинним ризиком.

Як шлях JAK впливає на імунні та бар’єрні відхилення, наявні при атопічному дерматиті?

Кінази Януса працюють в парах і беруть участь у передачі сигналу різними способами за допомогою багатоступеневого процесу. Інгібітор JAK діє на першій стадії передачі сигналу, блокуючи зв'язування АТФ з кіназою і, таким чином, запобігаючи автофосфорилюванню кінази.

Молекули інгібіторів JAK (барицитиніб, аброцитиніб, упадацитиніб) більш-менш сильно впливають на специфічне інгібування певних кіназ Януса. Інгібітори JAK-1,2,3 діють на багато з надмірно експресованих цитокінів при атопічному дерматиті, впливаючи як на шкірні, так і на системні імунні аномалії (шлях Th2 і Th22) та бар’єрні шляхи..

Симпозіум, присвячений атопічному дерматиту, в рамках Конгресу EADV 2019, Мадрид.

Барицитиніб є пероральним інгібітором JAK 1 і 2. Дослідження BREEZE-AD 1 і 2 показали, що Кожен четвертий пацієнт досягає повної або майже повної ремісії і 30-40% отримати EASI-75. Барицитиніб у поєднанні з місцевою терапією кортикостероїдами значно покращує симптоматику та має профіль безпеки, подібний до профілю монотерапії барицитинібом.

Аброцитиніб є селективним пероральним інгібітором JAK 1. Дослідження JADE MONO 1 та 2 у пацієнтів> 12 років з атопічним дерматитом середньої та важкої форми порівняно з аброцитинібом та плацебо. Результати фази 3 досліджень були представлені на конференції EADV 2019. Пероральне пероральне одноразове лікування аброцитинібом призвело до EASI-75 до 63% пацієнтів, і EASI-90 до 38%.

Упадацитиніб є селективним пероральним інгібітором JAK 1. Результати клінічного випробування фази 2 надзвичайно перспективні, 50% від пацієнтів, які отримували лікування упадацитинібом EASI-90.

Потрібно краще зрозуміти, як виглядають ці інгібітори JAK та як їх диференціюють для індивідуального лікування пацієнтів з атопічним дерматитом.