Epigenetics Inserm - наука для здоров’я
Підзаголовок
Геном, повний можливостей !
Кожна з наших клітин містить весь наш генетичний склад: 46 хромосом, успадкованих від батьків, на яких є приблизно 25 000 генів. Але якщо всі наші клітини містять однакову інформацію, вони, очевидно, не всі використовують її однаково: клітина шкіри не схожа ні на нейрон, а клітина печінки не виконує тих самих функцій, що і клітина серця. Так само двоє близнюків, які мають один і той же геном, ніколи не бувають абсолютно ідентичними! У цих прикладах та багатьох інших, ключ до таємниці називається "епігенетика".
Час читання
10-15 хвилин
Останнє оновлення
18.02.15
Файл створений у співпраці з Деборою Буркі, відділ вставки 934/CNRS UMR 3215/Університет П'єра та Марії Кюрі, Інститут Кюрі, Париж
Розуміння епігенетики
Хоча генетика є вивченням генів, епігенетика займається додатковим "шаром" інформації, який визначає як ці гени будуть використовуватися клітиною ... чи не будуть. Іншими словами, епігенетика відповідаєвивчення змін генної активності, не залучаючи відсутність модифікації послідовності ДНК і може бути передається під час поділу клітин. На відміну від мутацій, які впливають на послідовність ДНК, епігенетичні зміни оборотні.
Гени у всіх їх станах
Активний чи неактивний, увімкнений чи вимкнений, експресований чи репресований: різні семантичні поля зазвичай використовуються для визначення стану гена. Всі вони відносяться до одного і того ж явища: ген - це сегмент ДНК, що містить інформацію, необхідну для синтезу однієї або декількох молекул, що складають тіло. Кажуть, що ген активний/вмикається/експресується, коли відбувається цей синтез. В іншому випадку він неактивний/вимерлий/придушений. Але очевидно, що експресія генів не є чорно-білим процесом: існує безліч рівнів сірого, наприклад, дуже активні гени, надмірно виражені (високий синтез) або навіть частково репресовані (дуже слабкий синтез) ...
Зміни, пов’язані з навколишнім середовищем
Епігенетичні зміни є індуковані середовищем у широкому розумінні: клітина постійно отримує всі види сигналів, що інформують її про навколишнє середовище, так що вона спеціалізується під час розвитку або пристосовує свою діяльність до ситуації. Ці сигнали, включаючи ті, що пов’язані з нашою поведінкою (дієта, куріння, стрес тощо), можуть призвести до змін у експресії наших генів, не впливаючи на їх послідовність. Явище може бути тимчасовим, але воно є тривалі епігенетичні зміни, які зберігаються, коли зниклий викликаний ними сигнал зникає.
Конкретно ці модифікації матеріалізовані біохімічні марки, прикріплюється спеціалізованими ферментами на ДНК або на білки, що її структурують, гістони (див. рамку нижче). Найкраще охарактеризовані марки - це метильні групи (СН3: один атом вуглецю та три водень), прикріплені до ДНК, а також різні хімічні модифікації гістонів (метилювання, ацетилювання та ін.).
Щоб ген привів до синтезу молекули, він повинен бути читабельним, тобто доступним для різних білкових комплексів, які беруть участь у цьому процесі. Мітки метилювання, розташовані на ДНК, найчастіше перешкоджають областям прибуття цих білкових комплексів, що призводить до інактивації відповідних генів. Марки, наклеєні на гістони, змінюють стан ущільнення молекули ДНК, сприяючи або навпаки обмежуючи доступ до генів.
Гени на котушці
Наші 46 хромосом представляють 2 метри ДНК! Як ви вміщуєте їх у ядро клітини, діаметр якого становить 10-100 мкм? Рішення є ущільнення: молекула ДНК спочатку звивається навколо комплексів, утворених білками гістони. Створені таким чином структури нуклеосом, потім згортаються на собі більш-менш "щільно", утворюючи таким чином волокна хроматин більш-менш щільні. Коли хроматин дуже щільний (гетерохроматин, високе ущільнення ДНК), гени недоступні і тому не експресуються. Ділянки погано конденсованого хроматину (еухроматин), проте доступні для ферментних комплексів, що дозволяють експресію генів. Епігенетичні зміни, що впливають на гістони, дозволяють хроматину переходити з одного з цих станів в інший.
Зокрема існують інші системи епігенетичної регуляції системи із залученням малих молекул РНК. Не кажучи вже про всі механізми, яких ми поки не знаємо !
Підводячи підсумок, якщо хромосома є магнітною стрічкою касети і кожен ген відповідає доріжці, записаній на стрічці, епігенетичні модифікації - це фрагменти перекладеної стрічки, які будуть маскувати або демаскувати певні доріжки, роблячи їх нечитабельними або читабельними.
Передатні бренди
Епігенетичні знаки, хоча і оборотні, є передається під час поділу клітин. Це явище особливо важливо під час ембріонального розвитку. У ембріона клітини для початку однакові. Вони швидко отримуватимуть високоорганізовані сигнали, що ведуть їх до активації або інактивації деяких їх генів, щоб диференціюватися в певну клітинну лінію і побудувати організм. Потім встановлені епігенетичні мітки повинні передаватися під час поділу клітин, щоб клітина печінки залишалася клітиною печінки, а клітина кістки - кістковою клітиною.
Деякі епігенетичні знаки можуть переходити навіть до нащадків. передача між поколіннями Мітки метилювання ДНК добре задокументовані у рослин. У ссавців вивчення явища набагато складніше і досі є предметом суперечок. Формування гамет (яйцеклітин і сперматозоїдів), а потім і ембріона, кожне включає стирання епігенетичних міток: це "скидання" необхідне для спеціалізації гамет, а потім для плюрипотентності (здатності диференціюватися в будь-який тип клітин) найперші клітини ембріона. Однак гени, схоже, уникнуть цього.
Прикладом є такий ген агуті, беруть участь у визначенні кольору шерсті у мишей: у групи тварин, у яких є одна і та ж версія цього гена, деякі мають плямисту коричневу шерсть, а інші жовту шерсть. Вони також мають підвищену сприйнятливість до ожиріння, діабету та деяких видів раку. Що їх відрізняє? Це не мутація, що впливає на послідовність їх ДНК, а епігенетичний знак, який несуть коричневі миші, що вимикає ген агуті. Однак ми спостерігаємо, що частка коричневих мишей більша у нащадків коричневих матерів, ніж у матерів з жовтими шерстями: це говорить про те, що коричневі матері можуть передавати своїм нащадкам епігенетичний знак, який гасить ген агуті.
Інший приклад - гени, що підлягають "батьківському відбитку". У кожного з нас є дві копії наших генів, одна від матері, інша від батька. Але для небагатьох з них використовується лише одна копія: метилювання ДНК незгладимо загасило іншу копію або в спермі батька, або в яйцеклітині матері. Ця епігенетична батьківська пам’ять передається нащадкам під час запліднення і зберігається протягом усього життя. Однак він стирається в гаметах людини, завдяки чому знаки метилювання відновлюються відповідно до їх статі, в спермі або яйцеклітинах.
Про необхідність замовкати X
Ще одне добре описане епігенетичне явище стосується активації Х-хромосоми у самок ссавців. У той час як чоловічі клітини мають лише одну Х-хромосому (разом з однією Y-хромосомою), жіночі клітини мають дві. Якщо під час розвитку експресуються гени обох копій Х-хромосоми, ембріон гине дуже швидко, «сп’янівши» подвійною дозою білка. Ось чому епігенетичний механізм призводить до замовчування однієї з двох Х-хромосом у жіночих клітинах.
Цей механізм відбувається на початку ембріонального розвитку і залишається стабільним протягом усіх клітинних поділів. Однак не завжди та сама Х-хромосома буде вимкнена в клітинах раннього ембріона. Отже, в жіночому організмі деякі клітини експресують гени Х-хромосоми материнського походження, інші гени Х-хромосоми батьківського походження.