Евглікемічний кетоацидоз, ускладнення інгібіторів SGLT2 - Swiss Medical Review

резюме

Вступ

Цукровий діабет 2 типу - це захворювання, яке класично лікується препаратами, що впливають на секрецію інсуліну або сприяють дії інсуліну. Серед нових пероральних протидіабетичних препаратів інгібітори SGLT2 (котранспортер 2 натрію-глюкози) становлять клас препаратів із позапанкреатичним механізмом дії, незалежним від інсуліну, діючим на гомеостаз глюкози в нирках. 1 Відсутність гіпоглікемії як монотерапії, втрата ваги та зниження артеріального тиску є привабливими ефектами інгібіторів SGLT2 при лікуванні діабету типу 2. 2 Однак у пацієнтів, які перебувають на терапії інгібіторами SGLT2, можливий підвищений ризик розвитку сечостатевих інфекцій, а також кілька випадків описано евглікемічний кетоацидоз. 3 Саме останнє ускладнення ми розглянемо, повідомивши про новий випадок еуглікемічного кетоацидозу під інгібітором SGLT2, який надійшов до нашого відділення.

кетоацидоз

Клінічна віньєтка

66-річний поліваскулярний, кардіопатичний та хворий на цукровий діабет 2 типу, який лікувався емпагліфлозином (Jardiance), госпіталізований з остеомієлітом через підошовну перфорацію, ускладнену сепсисом з бактеріємією через чутливий до метициліну золотистий стафілокок (MSSA). Спочатку було необхідно заповнення обсягу, ускладнене дихальним дистрессом через гострий ятрогенний набряк легенів. У контексті цієї дихальної недостатності проводиться вимірювання газу, яке випадково виявляє метаболічний ацидоз із збільшеною аніонною щілиною: рН 7,26 (стандарт 7,38-7,42); HCO3 17 ммоль/л (стандарт 22-26 ммоль/л). Глюкоза капілярної крові становить 11 ммоль/л, а кетонемія - 3 ммоль/л (стандартні 4-6 інгібіторів SGLT2, доступні у Швейцарії, зведені в таблиця 1.

Інгібітори SGLT2, доступні у Швейцарії

Інгібуючи канальцеву реабсорбцію глюкози, інгібітори SGLT2 індукують зменшення глікемії в плазмі, а також зменшення глікованого гемоглобіну, з дуже низьким ризиком гіпоглікемії, враховуючи їх незалежний механізм дії. 1,7 Крім того, глікозуричний ефект інгібіторів SGLT2 сприяє помірній втраті ваги через втрату калорій у вигляді глюкози в сечі. З цією втратою ваги можуть бути пов’язані множинні позитивні ефекти, такі як поліпшення дисліпідемії, гіпертонії, резистентності до інсуліну та неалкогольної жирової хвороби печінки (NASH). 1,7-9

Результати дослідження EMPA-REG OUTCOME, опубліковані в 2015 році, 10 показали значні результати у популяції діабетиків 2 типу з високим серцево-судинним ризиком. Це багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе, контрольоване дослідження (n = 7020) продемонструвало 38% зниження серцево-судинної смертності в групі емпагліфлозину порівняно з плацебо.

Нефропротекторний ефект також проявляється зменшенням потоку глюкози через клітини проксимальних ниркових канальців. 5 Дослідження показують, що у пацієнтів з діабетом 2 типу SGLT2 бере участь у розвитку діабетичної нефропатії, збільшуючи її експресію в клітинах проксимальних ниркових канальців. 5 Розширення дослідження EMPA-REG OUTCOME 11 також повідомило про дуже значне уповільнення розвитку нефропатії у діабетиків типу 2, які перебувають на лікуванні емпагліфлозином, порівняно з групою плацебо.

Відомі побічні ефекти інгібіторів SGLT2 - це підвищений ризик генітальних інфекцій і, меншою мірою, інфекцій нижніх сечовивідних шляхів, пов'язаних з глікозуричним ефектом лікування, особливо у жінок. У літніх людей індукований осмотичний діурез може супроводжуватися підвищеним ризиком виснаження об’єму, що може призвести до гіпотонії та дегідратації. 1

Крім того, Управління з контролю за продуктами та ліками (FDA) повідомляє про підвищений ризик переломів при лікуванні канагліфлозином. 12 Останнє пов’язано зі зниженням мінеральної щільності кісток у стегні та хребті. Інші препарати сімейства інгібіторів SGLT2 оцінюються для з'ясування цього ризику, але останні дослідження з емпагліфлозином не показали підвищеного ризику переломів. 10

Евглікемічний ацидоз є новим побічним ефектом при терапії інгібіторами SGLT2. Його особливість полягає в нетиповому прояві кетоацидозу з помірним підвищенням рівня цукру в крові, що ускладнює виявлення ускладнення. Серед перших випадків евглікемічного кетоацидозу, описаних у літературі, Hayami et al. 13 повідомляють, що у 32-річного хворого на цукровий діабет, як відомо, синдрому Прадера-Вілі, який розвинув кетоацидоз під час прийому іпрагліфлозину в контексті дієти з низьким вмістом вуглеводів. Незважаючи на лабораторні показники, що свідчать про важкий кетоацидоз, рівень цукру в крові становив лише 10,6 ммоль/л.

Хайн та ін. 14 описують два випадки евглікемічного кетоацидозу у хворих на цукровий діабет, які отримували дапагліфлозин. У обох рівні глюкози в крові були нормальними або непомітно підвищеними - 5,9 та 10,4 ммоль/л.

У період з березня 2013 року по травень 2015 року система звітності про несприятливі події FDA (FAERS) 15 виявила 73 випадки кетоацидозу у пацієнтів, які отримували лікування інгібіторами SGLT2, що залишається дуже обмеженою кількістю. У дослідженні EMPA-REG OUTCOME у 10 із 4687 пацієнтів, які отримували емпагліфлозин, 4 розвинули кетоацидоз проти 1 у групі плацебо.

Евглікемічний кетоацидоз

Точний механізм еуглікемічного кетоацидозу у пацієнтів, які отримують інгібітори SGLT2, залишається невідомим. Існує кілька гіпотез, узагальнених на рисунку 1. Концентрація кетонових тіл у плазмі крові залежить, з одного боку, від реабсорбції нирок кетоновими тілами, а з іншого - від співвідношення інсулін/глюкагон. 6 інгібіторів SGLT2 змінюють це співвідношення: рівень інсуліну знижується за рахунок зниження концентрації глюкози в плазмі. Зменшення циркулюючого інсуліну сприяє виробленню вільних жирних кислот, які перетворюються в кетонові тіла шляхом -окислення. Це падіння інсуліну призводить до збільшення активності CPT-I (карнітин-пальмітоїл-трансферази-I), який відповідає за транспорт вільних жирних кислот у мітохондріях, а отже, і за збільшення виробництва кетонів. Більше того, інгібітори SGLT2 посилюють секрецію глюкагону або безпосереднім впливом на альфа-клітини підшлункової залози, або опосередковано шляхом зворотної регуляції зменшення внутрішньоклітинної глюкози. Збільшення глюкагону, у свою чергу, посилює активність CPT-I, інгібуючи ацетил-CoA карбоксилазу, що також призводить до перевиробництва кетонових тіл. 1.6.9

Ймовірний механізм еуглікемічного кетоацидозу під інгібіторами SGLT2