Фактори транскрипції STAT5 позитивно впливають на ожиріння в коричневому жирі -
Це звучить парадоксально, і це нагадує «Зоряні війни»: коричневий жир діє проти білого жиру. Якщо конкретно, то коричнева жирова тканина є можливою відправною точкою у боротьбі з ожирінням. На шляху до терапії, яка могла б використовувати позитивні властивості коричневої жирової тканини, дослідники з Ветмедуні Відень відстежили ключові молекулярні причини.
Вчені описують механістичні та генетичні взаємозв'язки факторів транскрипції STAT5 на метаболічні процеси в коричневому жирі та їх вплив на метаболізм ссавців загалом.
Проблеми зі здоров’ям надмірна вага та діабет 2 типу
Ожиріння та пов'язаний з цим діабет 2 типу як вирішальний негативний наслідк для здоров'я, а також пов'язаний із цим підвищений ризик раку для людей із надмірною вагою представляють дедалі більшу медичну та економічну проблему, особливо в період пандемії COVID-19, ожиріння та типу 2 діабет виявився критично негативним з точки зору збільшення смертності серед постраждалих.
За даними ВООЗ (Всесвітньої організації охорони здоров’я), в Австрії 54 відсотки дорослих мають надлишкову вагу; з них близько 20 відсотків класифікуються як ожиріння (ВООЗ, станом на 2016 рік). Хоча генетичних та ендокринних дефектів мало, основна причина вторинних захворювань пов’язана із зменшенням фізичного навантаження або переїдання, що призводить до надлишку калорій. Збільшення енергетичних витрат шляхом активації термогенезу коричневої жирової тканини є захоплюючим підходом для протидії ожирінню. Однак для розробки терапії на цій основі важливо розуміти молекулярні механізми, які контролюють функції коричневої жирової тканини.
Коричнева жирова тканина збільшує витрати енергії
На відміну від білої, коричнева жирова тканина може здійснювати термогенез. Це пов’язано з високою щільністю мітохондрій та експресією білка UCP1 (роз’єднує білок 1), який знаходиться в мітохондріальній мембрані. Оскільки UCP1 має здатність відокремлювати мітохондріальний дихальний ланцюг від виробництва АТФ і тим самим виділяти енергію у вигляді тепла, що призводить до збільшення споживання енергії. Коричневий жир може активуватися переважно під час стимуляції холодом або при лікуванні β3-адренергічними агоністами. Хронічна стимуляція також може перетворити білий жир у “коричневий” жир, і саме це було вивчено у Ветмедуні у співпраці з різними робочими групами.
Перший доказ термогенного ефекту STAT5
Деякі члени центрального сигнального шляху JAK (кінази Януса) -STAT (Перетворювач сигналу та активатор транскрипції) вже були пов’язані з регуляцією жирової тканини, але хто саме активує або деактивує що і як, ще не з’ясовано. Білок STAT5, зокрема, активний під час розвитку жирових клітин, а також є важливим регулятором жирового обміну білого жиру, що було показано в попередній роботі дослідницьких груп у Відні Ветмедуні. Однак ще не було відомо, чи важливий STAT5 також для функції термогенної коричневої жирової тканини.
В рамках свого дослідження, представленого в журналі "Молекулярний метаболізм", дослідницька група з функціонального геномічного раку Річарда Морігля у Ветмедуні у Відні вперше змогла продемонструвати, що STAT5 необхідний для функціональної здатності та опосередкованої адреналіном (β-адренергічної) реакції термогенної жирової тканини . Таким чином, STAT5 відіграє центральну роль у ліпідному обміні. Мітохондріальні процеси можна було б висвітлити у співпраці з робочою групою Олени Поль з Віденського Ветмедуні.
STAT5 необхідний для підтримки температури
Зокрема, дослідники виявили, що генетично модифіковані миші, яким специфічно не вистачає STAT5 в жировій тканині, більш чутливі до холоду, і мобілізація ліпідів з коричневої жирової тканини блокується. Крім того, мітохондріальне дихання було зменшено у первинно диференційованих коричневих адипоцитах без STAT5. «Ми змогли показати, що підвищена чутливість до холодного стресу у разі дефіциту STAT5 була пов’язана зі зниженою експресією ключового термогенного білка UCP1, тоді як знижена мобілізація ліпідів була пов’язана зі зниженою активністю β-адренергічного сигнального шляху. Крім того, зменшується трансформація білої жирової тканини в коричневу жирову після хронічної β3-адренергічної стимуляції у мишей, яким у жировій тканині не вистачало STAT5 », - кажуть два перші автори Доріс Калтенекер та Катрін Спірк з Інституту розведення та генетики тварин.
Інактивація STAT5 як можлива терапія метаболічних захворювань
У цьому дослідженні наведено перші докази того, що STAT5 є визначальним для β-адренергічної реактивності коричневої жирової тканини. STAT5 не тільки важливий для мобілізації вільних жирних кислот у тканині для підвищення термогенезу та мітохондріального дихання, але також визначає здатність β-адренергічного "побуріння" білого жиру. Перші автори сказали: “Ці нові уявлення про вимоги STAT5 до фізіології термогенного жиру та його ролі в ліпідному обміні можуть відкрити шлях для майбутніх досліджень, які вивчають, як інактивація STAT5 пов’язана з результатами метаболічних захворювань з ожирінням ".
Особливо при використанні інгібіторів STAT5 для дослідження раку, інфекційних захворювань чи хронічного запалення, ці результати мають особливе значення в базових дослідженнях на поступальному рівні. Ці фізіологічні уявлення про складні метаболічні процеси мають центральне значення щодо розробки клінічно значущих нових інгібіторів JAK-STAT5, які впроваджуються під високим тиском у лабораторії Річарда Морігля.