Фенілкетонурія - хімічна школа
Фенілкетонурія
Фенілкетонурія (ФКУ) - одне з найпоширеніших вроджених порушень обміну речовин. Він успадковується аутосомно-рецесивно, із частотою приблизно 1 з 8000 [1] новонароджених. [2] Постраждалі пацієнти не можуть розщепити амінокислоту фенілаланін, внаслідок чого вона накопичується в організмі і утворює фенілпіруват, фенілацетат або фенілактат, що, якщо його не лікувати, призводить до важкого порушення психічного розвитку з епілепсією. Певні метаболіти, які Фенілкетони, що виділяються із сечею дали назву хворобі. Виявити захворювання у новонароджених можна простим серійним обстеженням. Своєчасно розпочата дієта з низьким вмістом білка може запобігти вищезазначеним симптомам, і в ідеалі її слід проводити протягом усього життя.
причина
Фенілкетонурія - це порушення обміну амінокислот. Це спричинено підвищеними концентраціями амінокислоти фенілаланін, оскільки він не може гідроксилюватися до тирозину через відсутність ферменту фенілаланін гідроксилази (ПАУ). Фенілаланін є незамінною амінокислотою, і його слід вживати з їжею; постійний надлишок наявного фенілаланіну призводить до серйозних пошкоджень, описаних нижче, особливо у зростаючому організмі. Невідомо, чому ця речовина шкідливо впливає на розвиток мозку. Обговорюється, чи підвищена кількість фенілаланіну відштовхне інші амінокислоти у змаганні за транспортну здатність перетнути гематоенцефалічний бар’єр. Як результат, власне вироблення організмом білка (біосинтез білка) у мозку порушується. Синтез різних речовин-повідомників у нервовій системі (нейромедіаторів) також може бути порушений. [2] Знайдено показання до витіснення тирозину. [3]
біохімія
Класична фенілкетонурія
Приблизно в 98% усіх випадків відсутність або зниження активності ферменту фенілаланінгідроксилази (ПАУ, ЄС 1.14.16.1 [4]) призводить до накопичення фенілаланіну в організмі. Альтернативні продукти розпаду фенілоцтова кислота (фенілацетат), фенілпіровиноградна кислота (фенілпіруват, однойменний фенілкетон) та фенілактова кислота (фенілактат) все частіше виводяться, що в кінцевому підсумку дало хворобі назву фенилкетонурія. Через відсутність метаболічного шляху до тирозину спостерігається відносний дефіцит цієї насправді несуттєвої амінокислоти, яка, в свою чергу, повинна надходити через їжу. Тирозин необхідний для біосинтезу нейромедіатора дофаміну, гормонів щитовидної залози, а також для утворення пігменту меланіну, який викликає фарбування шкіри та волосся.
Атипова фенілкетонурія
Приблизно у 2% усіх випадків, однак, спостерігаються порушення метаболізму коферменту фенілаланінгідроксилази, тетрагідробіоптерина (ВН4), і один говорить про т.зв. нетиповий Фенілкетонурії. Оскільки тетрагідробіоптерин також відіграє центральну роль у власному виробництві організмом (біосинтез) нейромедіаторів серотоніну та дофаміну, атиповий ФКУ зазвичай має більш серйозний перебіг. Порушення обміну біоптеринів мають різні причини. З одного боку, відомі дефекти біосинтезу тетрагідробіоптеріна. З іншого боку, фермент дигідроптерідін редуктаза (DHPR, EC 1.5.1.34 [5]) може мати дефекти (Дефіцит дигідроптеридин редуктази). Цей фермент відповідає за відновлення дигідробіоптерину до тетрагідробіоптерина. В результаті знижена або відсутність регенерації призводить до дефіциту кофактора.
генетика
Класичний ФКУ заснований на зміні гена (точкова мутація) на довгому плечі хромосоми 12 (12q22 - 12q24, GeneID 5053), який кодує гідроксилазу фенілаланіну. Зараз відомо понад 400 різних мутацій цього гена, які успадковуються як аутосомно-рецесивний ознака. Ступінь обмеження активності цього ферменту залежить від типу мутації. Це, в свою чергу, означає, що кількість білка, який може засвоюватися, не перевищуючи рівень фенілаланіну вище бажаного діапазону толерантності до фенілаланіну, залежить від пацієнта. [2]
Симптоми
Оскільки в наш час фенілкетонурія зазвичай виявляється у новонароджених і лікується на ранніх термінах, симптоми більше не спостерігаються у постраждалих дітей. Аномалії, описані нижче, зустрічаються лише у дітей, які не лікуються.
Надлишок фенілаланіну призводить до порушення розвитку мозку з першого місяця життя з переважно серйозними порушеннями психічного розвитку, внаслідок чого перші неврологічні відхилення з'являються на четвертому місяці життя. Уповільнення росту мозку також призводить до зменшення росту черепа, відомого як мікроцефалія. Решта фізичного розвитку не повинна бути порушена. Описані розлади зазвичай призводять до інтелектуальних вад. Коефіцієнт інтелекту у нелікованих дітей рідко перевищує 20. Близько чверті пацієнтів розвивається симптоматична епілепсія. Зміни електричної активності мозку можна виявити на електроенцефалограмі (ЕЕГ) у 75–90% випадків. Крім того, можуть виникати розлади поведінки з гіперактивністю, агресивністю, деструктивністю, станами збудження, спалахами гніву та схильністю до каліцтва.
Екземоподібні зміни шкіри також зустрічаються частіше, ніж в середньому. Недолік меланіну призводить до помітно світлого кольору шкіри. Тому діти часто світло-русі і мають блакитні або червоні очі з тієї ж причини. Може виникати загальна підвищена збудливість і спастичність м’язів, що у зв’язку з пошкодженням мозку може призвести до атактичної моделі ходи. Тривалість життя, мабуть, не обмежена. [2] Типовим для захворювання в їжі, що містить фенілаланін, є характерний запах сечі, як мишачий кал, який викликається, зокрема, фенілоцтовою кислотою. До введення скринінгу для новонароджених часто ставили діагноз, виходячи з цього самого по собі нешкідливого симптому.
діагностика
Раніше діагноз ставили за згаданими симптомами та свідченнями про наявність альтернативних продуктів метаболізму в сечі. Сьогодні пошук наявності ФКУ є найкращим прикладом корисного скринінгу, тобто серійного обстеження для раннього виявлення захворювання. Застосовуваний тест Гатрі - це просте, ненапружене, недороге і швидке обстеження, яке призводить до чіткого та своєчасного діагностування серйозного захворювання з подальшою чіткою стратегією лікування. Дуже важливо, щоб всі новонароджені обстежилися в перші дні життя. Цей скринінг новонароджених застосовується в Австрії з 1966 р. І щороку призводить до 8–10 нових діагнозів та відповідного лікування. У Німеччині тест Гатрі тепер замінено тандемною мас-спектрометрією, яка дозволяє розширити скринінг новонароджених на інші порушення обміну амінокислот, а також на інші вроджені та лікувальні захворювання.
Якщо результат скринінгу є ненормальним, для підтвердження необхідно провести колонково-хроматографічне визначення концентрації фенілаланіну. Перед початком дієти необхідні стрес-тест на тетрагідробіоптерин, визначення біоптерину та неоптерину в сечі та визначення активності ферменту. Дигідроптерідін редуктаза (DHPR) в еритроцитах (еритроцитах), щоб виключити атипову ФКУ, оскільки для цього потрібна інша терапія.
Пренатальна діагностика у матерів з фенілкетонурією може бути використана для визначення наявності у майбутньої дитини метаболічного дефекту шляхом проведення амніоцентезу під час вагітності. Оскільки хвороба передається рецесивно, здоровий батько також може бути носієм цієї генної мутації. У цьому випадку, якщо мати хвора, у дитини буде 50% ризику розвитку фенотипової хвороби. У будь-якому випадку, дитина отримує характеристику від матері, від гетерозиготного батька з імовірністю 50%.
терапія
Нормальний розумовий розвиток можна забезпечити, якщо хворобу розпізнати і лікувати на ранніх термінах. Всмоктування фенілаланіну через їжу повинно бути суворо контрольованим та обмеженим, щоб рівень фенілаланіну в крові падав якомога постійніше до допустимого діапазону.
Класична фенілкетонурія
Для того, щоб якнайшвидше після діагностики знизити підвищену концентрацію фенілаланіну, новонародженим спочатку дають промислове виробництво, що не містить фенілаланіну з пляшечки. Якщо концентрація впала до нормальних значень, невелику кількість грудного молока або комерційного пляшкового молока (харчової суміші) годують відповідно до індивідуальної толерантності, а залишок їжі доповнюють молоком без фенілаланіну. [2] З введенням прикорму та збільшенням відлучення від молочної суміші дієту стає важче виконувати.
Оскільки фенілаланін є компонентом усіх дієтичних білків, зрештою слід уникати всіх продуктів, що містять білок. Оскільки аспартам також містить фенілаланін, низькокалорійні продукти, які підсолоджували аспартамом, завжди повинні бути позначені написом "містить джерело фенілаланіну". Оскільки навіть пшениця та інші зернові продукти містять багато рослинного білка, для хворих існують хлібобулочні вироби та макарони, виготовлені із спеціального низькобілкового борошна. Для компенсації нестачі незамінних амінокислот пацієнти також повинні приймати спеціальну амінокислотну суміш. Подальший ризик дієти з низьким вмістом фенілаланіну полягає у розвитку дефіциту кальцію, вітаміну В12 та інших мікроелементів, що важливо для побудови кісток. Окрім цих дієтичних обмежень, тривалість життя не змінюється.
Дієти найкраще дотримуватися протягом життя після завершення інтелектуального розвитку, оскільки в іншому випадку це може призвести до труднощів з концентрацією уваги, повільних реакцій, змін ЕЕГ та набряку мозку, які можна виявити за допомогою магнітно-резонансної томографії. Деякі пацієнти розвивають спастичність м'язів із порушеннями ходи та тремтінням (тремор) приблизно через десять років після закінчення дієти з низьким вмістом фенілаланіну. [2]
Чуйність BH4
Нещодавно стало відомо, що близько половини європейських пацієнтів із класичною ФКУ `` реагують '' на тетрагідробіоптерин, тобто H. рівень фенілаланіну знижений. На відміну від атипової ФКУ, це не дефект метаболізму біоптеринів, а властивість зміненої фенілаланінгідроксилази. Має бути можливо визначити, чи реагує хтось на BH4 за типом мутації PHA. [6] [7]
Відповідний препарат під назвою Куван (Діюча речовина: сапроптерин дигідрохлорид, 6Р.-BH4), фармакологічний шаперон, зараз затверджений FDA та ЄС.
Атипова фенілкетонурія
Терапія дефіциту тетрагідробіоптерину залежить від причини. Якщо біосинтез BH4 порушений, рівень фенілаланіну можна зменшити, замінивши BH4, і дієта з низьким вмістом фенілаланіну не потрібна. Однак BH4 не може перетнути гематоенцефалічний бар'єр в достатній мірі. Як результат, він недоступний у достатній кількості в центральній нервовій системі, що перешкоджає біосинтезу нейромедіаторів дофаміну та серотоніну. На додаток до біоптерину, пацієнтам також надаються попередники цих нейромедіаторів, L-допа та 5-гідрокситриптофан. Для регулювання індивідуально необхідної дози необхідно регулярно перевіряти концентрацію птеринів, продуктів розпаду фенілаланіну та біогенних амінів у нервовій воді (лікворі). [2] Крім того, щоб уникнути дефіциту тетрагідрофолієвої кислоти (фолінової кислоти), похідного (похідного) фолієвої кислоти, що належить до комплексу вітаміну В, необхідна заміна цього вітаміну в нервовій системі. Лікування самою фолієвою кислотою, швидше за все, погіршує неврологічні симптоми, і тому слід уникати. [2] У разі дефіциту дигідроптеринредуктази недостатньо забезпечити їжу ВН4, але також слід дотримуватися дієти з низьким вмістом фенілаланіну.
Генна терапія
У 2005 році була описана генна терапія для моделі миші, яка була скасована майже через 4 роки. [8] Ген фенілаланінгідроксилази кілька разів вводили мишам, які страждають на ФКУ, разом з ДНК бактеріофагів. Генетична інформація була включена в ДНК клітин печінки мишей. Як результат, зазначається, що рівень фенілаланіну в крові знизився, а колір хутра змінився із сірого на чорний. [9] Неможливо оцінити, коли для людей буде доступне лікування генною терапією.
прогноз
При ранньому лікуванні прогноз класичної фенілкетонурії надзвичайно хороший. Зростання та розвиток ваги залишаються дещо відсталими у порівнянні зі здоровими дітьми порівняно з другим роком життя, однак пізніше відбувається наверставальний ріст і у дітей, як правило, розвивається надмірна вага. Розвиток інтелекту протікає майже нормально за ранньої та суворої дієти. Це багато в чому залежить від того, наскільки добре було дотримано лікування протягом перших шести років життя. Розвиток статевого дозрівання та кісткового віку не відхиляються від цінностей здорових дітей. [2] У випадку нетипового ФКУ, перспективи безперешкодного розвитку не можуть бути оцінені як однакові. З одного боку, після початку лікування спостерігаються значні покращення навіть у важкохворих пацієнтів. З іншого боку, симптоми з боку нервової системи можуть виникати, навіть якщо терапію розпочати рано. Це частіше спостерігається у пацієнтів із синтетичним дефектом, ніж у пацієнтів із таким Дефіцит дигідроптеридин редуктази. [2]
Фенілкетонурія матері
Жінки з ФКУ, які бажають мати дітей, повинні дотримуватися особливо суворої дієти, щоб не загрожувати розвитку майбутньої дитини. Навіть метаболічно здорова дитина може бути значно пошкоджена підвищеною концентрацією фенілаланіну, оскільки амінокислота може легко мігрувати через плаценту. Результатом є ембріон-фетопатія з низькою вагою при народженні, зменшеною окружністю голови (мікроцефалія), вадами серця та іншими вродженими вадами розвитку. У подальшому розвитку помітні відсутність довжини та збільшення ваги (нездатність процвітати) та затримка психічного та рухового розвитку. [2] На відміну від цього, фенілкетонурія матері не є протипоказанням для здорових дітей, які годують грудьми.
історія
У 1934 р. Норвезький лікар Івар Асбьорн Феллінг першим продемонстрував посилене виведення фенілпіровиноградної кислоти із сечею за допомогою хлориду заліза (III) у пацієнтів з розумовими вадами ("тест Феллінга"). Вперше він назвав нову клінічну картину Imbezillitas phenylpyruvica ("Феніл-пірувий ідіот"). У 1947 р. Г. А. Джервіс виявив фактичний дефект перетворення фенілаланіну в тирозин. Наступною віхою в історії ФКУ стало запровадження дієти з низьким вмістом фенілаланіну для лікування захворювання німецьким педіатром Хорстом Бікелем в 1953 р. Через десять років американський мікробіолог Роберт Гатрі нарешті дозволив легко виявити підвищений рівень фенілаланіну за допомогою розробленого ним тесту на пригнічення бактерій. Концентрація в крові. Визначення можна було зробити за допомогою крапель крові, висушених на фільтрувальному папері, що робить метод також придатним для масового скринінгу. В рамках розширених програм скринінгу новонароджених зараз обстеження проводять у деяких регіонах за допомогою тандемної мас-спектрометрії. [10] [2]