Фенотіазини

Короткий зміст аркуша

Відкриття хлорпромазину заснувало психофармакологію, а фенотіазини представляють найстаріше із доступних сімейств антипсихотиків. В даний час кількість проданих молекул зменшилась до шести: хлорпромазин, ціамезин, флуфеназин, левомепромазин, піпотіазин та проперціаціазин.

Профіль антагоністичного зв’язування їх з рецепторами включає дофамінергічні D2-рецептори, зв’язок, що пояснює їх ефективність, та H1 гістамінергічний, мускариновий та адренергічний 11 при походженні деяких їх несприятливих ефектів.

Основним показанням до нейролептичних фенотіазинів є лікування гострого або хронічного психозу у дорослих. Ці препарати також можна застосовувати при серйозних порушеннях поведінки дитини з агітацією та агресією. За межами психіатрії деякі з цих молекул також прописуються для їх протиблювотних та заспокійливих властивостей, для онкологічних хворих та пацієнтів наприкінці життя. Ефіри в маслянистій суспензії представляють інтерес для хронічних форм для кращого дотримання.

Фенотіазини мають сильний ефект першого проходження, що призводить до змінної та часто поганої біодоступності, тривалого та навіть більш тривалого періоду напіввиведення для багатьох метаболітів, великого печінкового метаболізму. Залежно від молекул, елімінація відбувається переважно із сечею або калом. Серед побічних ефектів переважають ефекти класу та в основному включають неврологічні, вегетативні та ендокринні прояви.

Елементи ECN

Існуючі ліки

Історія відкриття хлорпромазину, першої активної молекули при психічних розладах, точно відома і знаменує появу психофармакології. З'єднання 4560RP, псевдонім хлорпромазин, було синтезовано 11 грудня 1950 р. Паном Шарпентьє, хіміком з Рона-Пуленка, у пошуках потужного антигістамінного препарату з метою використання в анестезіології.

Після того, як мадам Курвуазьє швидко провела дослідження експериментальної фармакології, молекула була використана у людей доктором Анрі Ларбурітом, на той час морським хірургом, для лікування сну та індукції сплячок. Спостереження у пацієнтів стану байдужості, нейроплегії, "штучної лоботомії", викликаної цією речовиною, наводило на думку про потенційний інтерес до психіатрії, і з 1952 р. Препарат був призначений в лікарні Сент-Ан П'єром Денікером та Жаном Деле.

Усі фенотіазинові антипсихотики - це старі молекули, і перелік лікарських засобів, що зараз доступні у Франції, перелік яких наведено в таблиці нижче, був зменшений з причин недостатньої толерантності або промислової політики.

Наприклад, тіопроперазин, трифлуоперазин, перфеназин відмінено, а тіоридазин не продається з 15 червня 2005 р. Через ризик серцево-судинних побічних ефектів. Вік цих молекул також означає, що дослідження, що стосуються них, є давніми і що вони в кінцевому підсумку описуються і оцінюються менш добре, ніж останні молекули.

Механізми дії різних молекул

Фенотіазини є антагоністами, більш-менш потужними, дофамінергічного D2, гістамінергічного H1, мускаринового холінергічного та адренергічного.

Зв'язування з рецепторами серотоніну є більш незвичним, але це було описано з ціамемазином.

Антипсихотичний ефект залежить від дії на рецептори D2, седація, опосередкована зв'язуванням з рецепторами H1 та a1, екстрапірамідні побічні ефекти зворотно пов'язані з антихолінергічними ефектами, серцево-судинні побічні ефекти визначаються адренолітичною дією. Прямий антагонізм як центральних, так і периферичних холінергічних рецепторів викликає побічні ефекти атропіну.

Корисні клінічні ефекти

Як і для всіх нейролептиків, основним показанням до нейролептичних фенотіазинів є лікування гострого або хронічного психозу у дорослих.
Ці препарати також можна застосовувати при серйозних порушеннях поведінки у дітей з агітацією та агресією.

Окрім психіатрії, деякі з цих молекул також призначаються для їх додаткових протиблювотних та заспокійливих властивостей для хворих на рак та пацієнтів наприкінці життя.

Фармакодинаміка корисних клінічних ефектів

Деякі з цих молекул (флуфеназин, перфеназин, піпотіазин) доступні у формі складних ефірів у маслянистій суспензії (деканоат, енантат, пальмітат), які можна вводити глибоко внутрішньом’язово.

Ці лікарські форми придатні для тривалого лікування хронічних психотичних станів. Вони дозволяють адміністраціям з інтервалом від 2 до 4 тижнів, дозволяючи, уникаючи навмисних або ненавмисних пропусків, більшу регулярність лікування та менший ризик рецидивів.

Клінічно корисні фармакокінетичні характеристики

Зв’язування з білками

10-70%, ефект 1-го проходу

Кілька тижнів для метаболітів

Описано щонайменше 12 метаболітів, активних чи неактивних

Сечовий і каловий

25%,%, ефект 1-го проходу

Сечовий (50%) та фекальний

50%,%, ефект 1-го проходу

1-3 год (PO) 30-90 хв (IM)

Сечовий і каловий

Сечові (5-10%) і калові

Джерело мінливості відповіді

Взаємодія з наркотиками
Фармакодинамічні взаємодії: існує взаємний антагонізм з усіма агоністами дофаміну, прямими або непрямими. Седативний ефект посилюється вживанням алкоголю та депресантів центральної нервової системи.

Антигіпертензивний ефект та ризик ортостатичної гіпотензії підвищуються завдяки поєднанню з антигіпертензивним препаратом. Не рекомендується поєднувати з препаратом, який може викликати torsades de pointes.

Фармакокінетичні взаємодії: Описано збільшення літіємії при застосуванні високих доз хлопромазину або флуфеназину. Тематика шлунково-кишкового тракту зменшує всмоктування травних фенотіазинових антипсихотичних засобів.

Реакція конкретних фізіологічних популяцій

В якості запобіжного заходу бажано зменшити тривалість призначення під час вагітності та зменшити дози в кінці вагітності. Через ризик проникнення цих молекул через грудне молоко годувати груддю не рекомендується на час лікування.
У дітей через когнітивний вплив рекомендується щорічне клінічне обстеження для оцінки навчальних здібностей.
У літніх людей з більшою чутливістю до ортостатичної гіпотензії слід розглянути можливість седації, екстрапірамідних ефектів, хронічних запорів, гіпертрофії передміхурової залози, посилення моніторингу.

Реакція конкретних груп населення

Ці антипсихотичні засоби не слід застосовувати при хворобі Паркінсона.
Через можливість зниження епілептогенного порогу слід застосовувати посилений моніторинг у пацієнтів групи ризику, особливо за допомогою хлорпромазину.
Особлива обережність потрібна пацієнтам із серцево-судинними розладами через хінідиновий, тахікардичний та гіпотензивний ефекти цього класу продуктів.
Слід розглянути дозування пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки або нирок

Ризиковані або недоцільні ситуації

- Підвищена чутливість до діючої речовини або допоміжної речовини
- Ризик закритокутової глаукоми
- Ризик затримки сечі
- Агранулоцитоз в анамнезі

Запобіжні заходи щодо використання

Поява ознак інфекції повинна бути перевірена на аналіз крові.
Незрозуміла гіпертермія повинна припускати злоякісний синдром.
Біль у животі повинен наводити на думку про паралітичну кишку.
Оскільки антипсихотики можуть спричинити подовження інтервалу QTc, необхідно переконатись, що відсутні фактори ризику, які можуть сприяти розвитку аритмій. Рекомендується проводити ЕКГ під час початкової обробки пацієнтів, які лікуються антипсихотиком.
Під час лікування категорично не рекомендується вживати алкоголь.
Ін’єкційні форми призначені лише для дорослих.

Побічні ефекти

Центральні неврологічні розлади
- Екстрапірамідний синдром
- Ранні та пізні дискінезії

Ендокринні та метаболічні порушення
- Гіперпролактинемія
- Збільшення ваги
- Гіперглікемія

Нейропсихічні розлади
- Седативний ефект

Нейровегетативні розлади
- Ортостатична гіпотензія
- Антихолінергічні ефекти

Серцеві розлади
- Подовження інтервалу QT
- Порушення ритму

Порушення шкіри
- Алергічні прояви
- Фотосенсибілізація

Офтальмологічні розлади
- Депозити внаслідок накопичення продукції

Пріапізм
Холестатична жовтяниця
Нейролептичний злоякісний синдром

Побічні ефекти алергічної природи можуть також викликати допоміжні речовини (кунжутне масло, оранжево-жовта сполука S, сульфіт та дисульфіт натрію).

Моніторинг ефектів

Моніторинг фенотіазинів у плазмі не представляє інтересу.

Роздрукуйте файл

30 травня 2018 р

Опубліковано в:Нейролептики

Поділіться цією сторінкою

Сайт із використанням файлів cookie.

Прийміть Вчи більше

Застосовуючи європейську директиву, відому як "пакет зв'язку", користувачі Інтернету повинні бути проінформовані та дати свою згоду перед тим, як вставляти індикатори. Вони повинні мати можливість вибрати не відстежувати їх, коли вони відвідують веб-сайт або користуються додатком. Отже, видавці зобов’язані отримувати попередню згоду користувачів. Ця згода дійсна максимум 13 місяців. Однак деякі індикатори звільняються від отримання цієї згоди.