Гендерна нерівність у міфічній хронічній хворобі нирок або в реальності Swiss Medical Review
резюме
Хронічна ниркова недостатність (ХНН) вражає близько 10% дорослого населення Швейцарії. Епідеміологічні дослідження показують, що жінки в менопаузі можуть бути більш захищеними від ХНН і менш швидко переходити до термінальної хвороби. Висунуто кілька гіпотез, таких як ренопротекторний ефект естрогену або навіть більш сприятливі гемодинамічні та/або структурні ниркові захворювання. Дослідження на тваринах свідчать про потенційно сприятливий ефект терапії естрогенами, в першу чергу, на тваринах з діабетом. У людини цей предмет ще недостатньо вивчений і вимагає подальшого вивчення. Ця стаття має на меті переглянути епідеміологічні дані, сучасні гіпотези та можливу ефективність естрогенної терапії для уповільнення прогресування ХНН.
Вступ
Хронічна хвороба нирок (ХНН) є зростаючою проблемою охорони здоров’я, яка зачіпає близько 9-16% населення світу та 10% дорослого населення Швейцарії. 1 ХНН, як правило, визначається як доказ структурних та/або функціональних аномалій нирок, які зберігаються принаймні 3 місяці, або зниження швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) (2) з (без) (мікро) альбумінурією, незалежно від її причини. 2 ХНН є незалежним фактором серцево-судинних ускладнень і пов'язаний з високою смертністю. 3 Це також величезне економічне навантаження. 4
Чоловіки та жінки не здаються рівними, коли мова йде про хронічну хворобу нирок. Дійсно, що цікаво, епідеміологічні дані свідчать про те, що захворюваність на ХНН у жінок нижча, ніж у чоловіків, і що їх зниження нирок відбувається повільніше, ніж у чоловіків. 5 Чому жінки відносно захищені від IRC, залишається предметом незрозумілого. Краще розуміння основних механізмів може призвести до розробки нових діагностичних та терапевтичних стратегій, що робить можливим запобігання або уповільнення прогресування пошкодження нирок у чоловіків та жінок. Епідеміологічні дані та різні діючі гіпотези будуть розглянуті в цій статті.
Епідеміологія
У загальної популяції вікове зниження функції нирок (як вимірюється базовим тестом кліренсу інуліну) з’являється раніше і швидше прогресує у здорових чоловіків порівняно з жінками. 6 У кількох популяційних дослідженнях з північної Європи (Норвегія та Швеція) також було виявлено цю гендерну різницю на основі оціночної швидкості клубочкової фільтрації (eGFR). 7.8 У швейцарському дослідженні CoLaus, 9 в популяційному дослідженні, проведеному в Лозанні (n = 5880), чоловіки були більш схильні до мікроальбумінурії, ніж жінки (6,3 проти 4,9%), і частка чоловіків із середньою та важкою ХЗН (eGFR 2) були вдвічі важливішими (0,8 проти 0,4% відповідно). Крім того, у цьому дослідженні взаємозв'язок між різними факторами ризику різниться у статей (Фігура 1). Це говорить про те, що вплив високого кров’яного тиску та ожиріння на нирки більший у чоловіків. Гендерні відмінності виявляються також у хворих на нефролітіаз із співвідношенням чоловіків і жінок 2–3: 1. 10
Поширеність мікроальбумінурії в дослідженні популяції CoLaus
Кілька епідеміологічних досліджень також свідчать про те, що у жінок рідше розвивається ХХН та кінцева стадія ниркової хвороби (ШОЕ), ніж у чоловіків. Згідно з метааналізом 11 345 пацієнтів, зниження функції нирок у жінок відбувається повільніше, незалежно від того, мають вони IgA-нефропатію, екстрамембранозну нефропатію або полікістоз нирок, що свідчить про те, що структурні ниркові відмінності можуть існувати між чоловіками та жінками. Нарешті, у всьому світі більшість хворих на діаліз - це чоловіки. 12 У 2015 році у Швейцарії лише 37,7% усіх хворих на діаліз були жінками (Швейцарський реєстр нирок та програма оцінки якості). У канадському популяційному дослідженні, яке включало 1818 461 людей, яким вводили дозу креатиніну, було підраховано, що ризик розвитку термінальної стадії ниркової хвороби протягом життя становив 1:40 для чоловіків проти 1:60 для жінок середнього віку (> 40 років). 13
Гіпотези
Деякі дослідники припускають, що функція нирок швидше знижується у чоловіків, оскільки вони накопичують більше класичних факторів ризику і ведуть більш ризикований спосіб життя. Наприклад, чоловіки споживають більше солі, фосфору та білків, частіше страждають ожирінням та/або гіпертоніком. 1 Ці фактори відіграють певну роль, але не повністю пояснюють різницю. Наприклад, було показано, що мікроальбумінурія, вік та ІМТ мають більший вплив на прогресування ХНН у чоловіків, ніж у жінок, що свідчить про те, що інші фактори відіграють певну роль. 14.15
Гормональні фактори
Гормональні відмінності часто наводяться при розгляді відмінностей, пов’язаних із статтю. Естрогени, як правило, вважаються нефропротекторами, а андрогени потенційно нефротоксичними. Ці дані беруть переважно з моделей тварин. Показано, що рецептори статевих гормонів (естрогену і андрогену) присутні в артеріолах, а також у клубочкових і канальцевих клітинах. 16 Вплив статевих гормонів на нирковий рівень узагальнено в таблиця 1. Ця таблиця не є вичерпною, але ілюструє роль статевих гормонів у нирках.
Вплив репродуктивних гормонів на різні відділи нирок
Естрадіол має інгібуючий фактор росту. У культурах клітин мезангіальних нирок щурів він пригнічує накопичення колагену. 17 Естрогени також стимулюють експресію NO клітинами клубочків і можуть змінювати нирковий потік плазми, швидкість клубочкової фільтрації та фракцію фільтрації. 18,19 Сприйнятливість до ішемічного ураження у самців підвищена, можливо, через знижену активацію синтази оксиду азоту (NOS). Це підтверджується недавнім дослідженням, яке показало, що самки мишей переносять ішемію-реперфузію краще, ніж самці мишей. Зокрема, самки мишей, які отримували добавки естрогену до ішемії-реперфузії, здається, захищені довше. 20
Навпаки, введення дигідростерону щурам Спраг-Доулі призводить до збільшення реабсорбції натрію в проксимальних канальцях. 21 Тестостерон також сприяє апоптозу проксимальних канальцевих клітин у дослідженнях на тваринах22, і його введення жінкам призводить до звуження нирок і затримки солі.
Дані про тварин, взяті разом, дозволяють припустити прямий вплив статевих гормонів на клітини нирок, функцію ендотелію та регуляцію натрію, але даних для людини поки що недостатньо, щоб зробити висновок про вплив.
Гемодинамічні фактори
При поправці на площу поверхні тіла гломерулярна фільтрація (СКФ) не відрізняється між чоловіками та жінками. На відміну від цього, статевий диморфізм спостерігався щодо впливу системи ренін-ангіотензин на ниркову гемодинаміку. Наприклад, інфузія ангіотензину II підвищує клубочковий тиск і фракцію фільтра у здорових молодих чоловіків, але не у жінок. 27 З іншого боку, дієта з високим вмістом солі збільшує нирковий кровотік і ШКФ у чоловіків, але не у жінок, незалежно від часу їх менструального циклу. 28
Анатомічні фактори: розмір і структура нирок
Деякі автори припускають, що різниця в структурі нирок між чоловіками та жінками може пояснити схильність чоловіків до хвороб нирок. Дослідження на тваринах дозволяють припустити, що нирки самців більші, ніж у жінок, навіть після регулювання ваги та зросту. У людей знову виникають розбіжності, з якими деякі дослідження погоджуються з тими, що стосуються тварин, 30, тоді як інші не виявляють різниці у розмірі нирок між самцями та самками щодо їх розміру. 30 У швейцарському популяційному дослідженні SKIPOGH (Швейцарський нирковий проект щодо генів при гіпертонії), наприклад, всі суб'єкти (n = 1077) мали УЗД нирок (УЗД). Ця візуалізація дозволяє припустити, що довжина нирок у чоловіків більша, ніж у жінок (11,4 ± 0,8 см проти 10,7 ± 0,8 см, с. 31 Оскільки більшість досліджень використовували методи рентгенологічних вимірювань для оцінки розміру нирок, ця мінливість між дослідженнями може також відображають неточність рентгенологічних вимірювань і не обов'язково відповідають реальним різницям, виміряним, наприклад під час розтину.
Що стосується будови нирок, дослідження також суперечливі. Деякі повідомляють про більшу кількість клубочків у жінок, 32, тоді як інші - про меншу кількість. Однак ці дослідження були проведені на невеликій кількості жінок (35
Таким чином, залишається відкритим питання про те, чи справді розміри та структура нирок різняться у чоловіків та жінок. Це може бути важливим у тому сенсі, що згідно з гіпотезою Бреннера, наявність меншої кількості клубочків (як під час низької ваги при народженні) призводить до компенсаторної гіпертрофії клубочків з гіперфільтрацією, що в кінцевому підсумку призводить до гломерулосклерозу та прогресуючої ниркової недостатності. 36
Терапевтичні перспективи
Як обговорювалося вище, деякі дослідження показали, що естроген, можливо, є ренозахисним. Ця гіпотеза стимулювала дослідження, які перевіряли потенціал естрогену як терапевтичного варіанту уповільнення прогресування ХНН, особливо в контексті діабетичної нефропатії.
Тваринні моделі
У діабетичних мишей дослідження Inada та співавт. 37 показало, що введення 17-естрадіолу (Е2) орхідектомізованим чоловікам покращує рівень цукру в крові та зменшує гломерулосклероз та альбумінурію. Команда Takoaka та співавт. також показав, що лікування Е2 має захисну дію на нирки, зменшуючи вироблення ендотеліну-1, особливо у самців щурів з ГРЗ, вторинною до ішемії-реперфузії. 38
У людини
Дані щодо введення естрогену жінкам у постменопаузі поки суперечливі, зокрема, канадське дослідження, в якому використання екзогенних естрогенів у пацієнтів у постменопаузі призводить до прогресуючої втрати функції нирок, а не до захисту нирок. 25 Однак це дослідження має багато незрозумілих упереджень (гіпертонія, ожиріння), і зниження незначне (1,24 мл/хв/1,73 м 2 за 2 роки спостереження). Більшість інших досліджень надають імовірну ренопротекторну дію на естроген, головним чином у пацієнтів з постменопаузою, діабетом та гіпертоніком, але основною метою часто був непрямий маркер, такий як мікроальбумінурія. 39–41 На сьогоднішній день існує явна відсутність рандомізованих контрольованих досліджень, що вивчали б ефективність естрогену у пацієнтів з ХХН щодо твердих кінцевих точок нирок та серцево-судинної системи. Хоча перспективний на моделях тварин, потенціал естрогену у чоловіків із діабетичною нефропатією ще не досліджений.
Висновки
Здається, жінки більш захищені від IRC, ніж чоловіки. Ця різниця може бути обумовлена ендогенними естрогенами, які мають захисну дію, більш сприятливою нирковою гемодинамікою та кращою здатністю до оновлення канальцевих клітин. Однак ця область досі мало вивчена у людей, і більшість доказів походить від досліджень на тваринах. Краще розуміння механізмів захисту жінок від ХНН може призвести до розробки нових діагностичних та терапевтичних стратегій для чоловіків та жінок, хворих на ХНН, і заслуговує на пильну увагу наукової спільноти.
Дякую:
Ця робота була підтримана за рахунок фінансування Швейцарського національного наукового фонду (FN320030-169191).
Конфлікт інтересів:
Автори не заявили про конфлікт інтересів стосовно цієї статті.
Практичні наслідки
▪ Жінки в передклімактеричному періоді краще захищені від ХНН, ніж жінки та чоловіки в постменопаузі
▪ Основна гіпотеза полягає в тому, що естрогени мають ренопротекторну дію, частково завдяки своїм антифібротичним властивостям, судинорозширювальному ефекту та стимулюванню канальцевої проліферації
▪ Дослідження заміщення естрогену здаються ефективними у тварин, але дані суперечливі у жінок в постменопаузі і на даний момент відсутні у чоловіків (діабетиків)
Бібліографія
Анотація
Хронічна хвороба нирок (ХЗН) стосується близько 10% населення Швейцарії. Епідеміологічні дослідження показують, що жінки менш схильні до розвитку ХХН, ніж чоловіки, і прогресують менш швидко до кінцевої стадії захворювання нирок. Цей захист здається втраченим при вступі в менопаузу. Причини цього висновку можуть полягати в гормональних, структурних або гемодинамічних відмінностях, проте точні основні механізми до цих пір не повністю зрозумілі. Деякі дослідження на тваринах свідчать про потенційно сприятливий ефект терапії естрогенами, головним чином при цукровому діабеті, однак даних у людей бракує. У цій статті наводиться огляд епідеміологічних даних та різних гіпотез щодо гендерних відмінностей ХХН та обговорюються можливі переваги терапії естрогенами для уповільнення прогресування ХХН.