Генетичні мутації, тромбофілія та ендометріоз - Частина I - I та Ендометріоз

мутації

Ендометріоз - патологія, яка все ще вивчається, з різних точок зору, генетичний підхід є одним із них. Нижче наведено велику кількість матеріалу, з якого ви можете дізнатись, наскільки важливим є генетичний фактор у лікуванні цього стану. Ми дякуємо доктору Йозефіні Шперс за те, що вона люб'язно дала це інтерв'ю!

  1. Я та Асоціація ендометріозів: Яка роль генетичних мутацій в оптимальному функціонуванні людського організму?

Доктор Йосефіна Шперс: Генетична мутація визначається як зміна послідовності нуклеотидів з різними біологічними ефектами. Переважна більшість мутацій не мають біологічних ефектів, лише невеликий відсоток призводить до виникнення генетичних захворювань, що мають різні механізми (наприклад, зміна активного локусу ферменту, кодованого цим геном - наприклад, ферменту MTHFR).

Генетичні мутації успадковуються, якщо вони перебувають у статевих клітинах (спермі або ооцитах), що призводить до утворення ембріона, який матиме цю мутацію у всіх клітинах тіла або буде придбаний, виникатиме протягом життя в певній тканині, що призводить до зміни ДНК локальна тканина (вплив ультрафіолетового випромінювання на шкіру). (2)

Мутації бувають декількох типів:

-обміну одного нуклеотиду іншим, що називається SNP (одиничний нуклеотидний поліморфізм) напр. MTHFR C677T, COMT Val158Мет
- про видалення, напр. PAI-1,
- вставки тощо.

Найбільш відповідні мутації при ендометріозі відносяться до типу SNP, де ферменти, що беруть участь в метаболізмі естрогенів, зазнають точкову мутацію SNP, що призводить або до збільшення, або до зменшення активності ферментативної функції.

2. Я та асоціація ендометріозу: Які найпоширеніші генетичні мутації при ендометріозі та яке їх значення у щоденному лікуванні ендометріозу?

Доктор Йосефіна Шперс: Не всі мутації SNP вважаються патологічними. Наприклад, у ферменті COMT, який функціонує для деградації нейромедіаторів дофаміну, норадреналіну, адреналіну та естрогену у фазі детоксикації печінки II, відомо, що мутація Val158Met знижує функцію ферменту на 50% у гетерозиготній формі та на 25% у гомозиготній.

Вважається, що найкращий варіант КОМТ - в гетерозиготній формі, що забезпечує середню ферментативну швидкість і що забезпечує хорошу толерантність до прийому метильних груп (метилфолат, метилB12, TMG), які необхідні для всіх реакцій ферментів типу МТ (метилтрансфераза - HNMT, COMT, SHMT тощо). Для ендометріозу, присутнього в мутації COMT V158M в гомозиготній формі, приносить явний недолік у деградації метаболітів естрогену.

Для інших мутацій, де наявність мутації призводить до зниження функції ферментів, вони вважаються такими, що мають патологічний ефект, наприклад, мутації ферментів у комплексі P450 CYP1B1, що беруть участь в метаболізмі естрогену у фазі I детоксикації печінки. Cyp1B1 має функцію, крім метаболізму естрогену та розкладання ароматичних вуглеводнів у спаленому м’ясі (смаженому в надлишку), тому той, хто має ці мутації, не повинен перевантажувати фермент з низькою функцією через мутації з непотрібним метаболічним навантаженням. Крім того, навіть без цих мутацій на CYP1B1 добре не перевантажувати цей фермент деградацією метаболітів смаженого м'яса в контексті, коли йому потрібен цей фермент, щоб особливо розкласти естрогени.

3. Асоціація Я та ендометріоз: чи впливають генетичні мутації на гормональний баланс? Якщо так, то яким чином?

Доктор Йосефіна Шперс: Щодо естрогену, наявність мутацій на шляхах метаболізму естрогену призведе до накопичення цього гормону та його проміжних метаболітів із появою явищ домінування естрогену (передменструальний синдром тощо).

Введення естрогену в комбінованих контрацептивах у людей з мутаціями, що призводять до накопичення метаболітів естрогену, є фактором ризику розвитку ендометріозу та тромботичних ускладнень.

Естрогени відіграють роль нахилу гемостатичного балансу на користь згортання шляхом:

- збільшення концентрації факторів згортання крові II, VII, VIII, X, фібриногену

- зниження концентрації антикоагулянтних білків: антитромбін III, білок С, білок S

- підвищення концентрації маркерів активації згортання: Ddimers.

Я вважаю, що введення контрацептивів НЕ повинно проводитися без генетичних та гормональних тестів, щоб намагатися як мінімум зменшити ризик ендометріозу та супутніх захворювань.

Ще один приклад, коли генетичні мутації впливають на функціонування організму, є тими, що входять до категорії спадкових тромбофілій, такі як MTHFR 677 або фактор II G20210. Наявність цих мутацій підвищує ризик тромботичних ускладнень загалом у людей з носіями, і особливо у тих, хто має безліч факторів ризику, таких як вагітність, контрацептиви, гормональне лікування. Знову ж таки, я повинен зазначити, що в Румунії в 2018 році, де всі лабораторії пропонують тестування на тромбофілію за розумними цінами, введення контрацептивів жінкам, які не проходили тестування на спадкову тромбофілію, є ризикованим підходом, і ризик бере на себе пацієнт.

Ще більш небезпечною комбінацією є асоціація генетичних мутацій при тромбофілії (переважна більшість жінок чула про них, але не тестувалась) із генетичними мутаціями при ендометріозі (ситуація ще гірша, переважна більшість жінок про це навіть не знають). хвороба, набагато менше генетичне тестування) та при введенні комбінованих оральних контрацептивів у ORB. Цей рецепт є серйозним фактором ризику ускладнень.

4. Асоціація мене та ендометріозу: як ми можемо добре жити з ендометріозом, чому допомагають генетичні мутації?

Доктор Йосефіна Шперс: Перш за все, необхідна діагностика, як клінічна, так і лабораторна.

Щодо мого генетичного діагнозу, тестування на спадкові тромбофілії (MTHFR) можна проводити в Румунії, але я не знайшов можливості перевірити мутації, пов’язані з ендометріозом. Ці мутації можна перевірити в США, в лабораторіях, які пропонують дистанційне тестування, шляхом тестування слини (ancery.com тощо).

Після клінічного діагнозу захворювання та конкретних знань про наявні мутації, план нутрігеномічного лікування, харчові добавки та персоналізована дієта можуть бути введені на власних метаболічних мутаціях, щоб компенсувати або контролювати ці мутації.

5. Я та асоціація ендометріозу: Що означає не знати цих мутацій при ендометріозі?

Доктор Йосефіна Шперс: Чим більше деталей ви знаєте, тим більш цілеспрямованими ви можете бути і, одночасно, забезпечити індивідуальний підхід до цієї людини.

6. Я та асоціація ендометріозу: ендометріоз та тромбофілія. Які мутації можуть спричинити ці патології та як ми можемо боротися/запобігати їх наслідкам?

Доктор Йосефіна Шперс: Молекули естрогену проходять складний двоетапний процес детоксикації в печінці.

Фаза I відбувається в цитохромі P450 (фермент CYP), де з жиророзчинних молекул (стероїдні гормони виробляються з холестерину) естрогени перетворюються в результаті реакцій гідроксилювання в менш розчинні у жирі та водорозчинні молекули з утворенням високотоксичних вільних радикалів кисню.

На фазі II метаболіти детоксикації будуть метильовані ферментом COMT та кон’юговані з глутатіоном ферментами GST з утворенням водорозчинних молекул, які можуть виводитися з жовчю та сечею.

ендометріоз

Етап детоксикації печінки естрогенів ферментами цитохрому Р450

Фаза I детоксикації естрогену проходить на рівні ферментів CYP, де відбуваються реакції гідроксилювання (додавання групи HO до молекули), що робить молекули більш метаболічно активними, отже, з підвищеним ризиком проліферації.

Молекули Е2-естрадіолу та Е1-естрону гідроксилюються до 3 ферментів для утворення проміжних метаболітів:

-4OH каталізується ферментом CYP1B1
-2OH каталізується ферментом CYP1A1
-16OH каталізується ферментом CYP3A4

CYP1B1 - основний фермент, який каталізує перетворення:

-E1 (естрон) у 4HOE1 (4 гідрокси естрон)
-Е2 (естрадіол) у 4HOE2 (4 гідроксиестрадіол).

З'єднання 4HOE міцно зв'язуються з ER і мають виражену проліферативну дію, тривалий ефект зчитування естрогенної ДНК та підвищений ризик проліферації. Варіації цього гена, пов’язані з підвищенням функції ферменту CYP1B1 (підвищення регуляції).

Генетичні ризики даються мутаціями в алелі CYP1B1, що підвищують активність ферменту, оскільки посилена ферментативна функція збільшить синтез 4HOE1 і 4HOE2, які є канцерогенними речовинами, що беруть участь в етіології естрогензалежного раку.

Фермент CYP1B1 також відіграє роль детоксикації інших хімічних речовин у навколишньому середовищі в летючих і канцерогенних проміжних речовинах метаболізму (наприклад, поліциклічні ароматичні вуглеводні із смаженого м’яса призводять до утворення канцерогенних сполук у CYP1B1 з прямим ризиком неконтрольованого розповсюдження). Це ще більше ускладнює проблему канцерогенетики естрогену, оскільки мутації CYP1B1 призводять до підвищення ферментативної активності.

CYP 1A1 є ферментом, який перетворює:

З'єднання 2OHE1 2HOE2 - це сполуки, які погано зв'язуються з ER і можуть додатково бути метильовані ферментом COMT, утворюючи метоксиE1 та метоксиE2 як захисну роль.

Генетичні варіанти CYP1A1 призводять до зниження активності ферментів (зниження регуляції).

CYP3A4 - фермент гідроксилювання фази I який метаболізує приблизно 60% речовин, що проходять через печінку, роблячи CYP3A4 одним із найважливіших ферментів I фази детоксикаторів.

Вплив ферменту CYP3A4:

-ендогенна естрогенна детоксикація:
-гідроксилювання E1 у 16HOE1
-гідроксилювання E2 у 16HOE2
-детоксикує ксенобіотики та ксеноестрогени.

Мутації гена CYP3A4 призводять до посилення функції ферментів (ефект регуляції), із збільшенням гідроксилювання естрогену шляхом утворення сполук 16OH, сильних естрогенів, з проліферативними ефектами на клітинному рівні, які можна зменшити додаванням іншої групи HO. утворювати молекулу з 3 гідроксигрупами (Е3 естріол).

Ді-індол-метан (DIM) - це фітохімікат з інгібуючою дією помірно впливає на фермент CYP3A4 і, отже, зменшує синтез продуктів 16HOE1 та 16HIE2. DIM міститься в хрестоцвітних (капуста, брокколі, цвітна капуста). DIM виробляється з Indol3Carbinol (i3C).

Наявність множинних гомозиготних мутацій на генах CYP1B1 та CYP3A4 із посиленим синтезом 4HO E1 та 4HOE2 та 16HOE1 відповідно є сукупним фактором ризику естрогензалежної проліферації.

Фаза II печінкової детоксикації естрогену за допомогою КОМТ та GST

Метаболіти естрогену після гідроксилювання інактивуються ферментом фази II за реакцією типу:

-метилювання (КОМТ)
-кон'югація з глутатіоном (GGT1, GSTP, GSTM).

Кінцеві продукти метаболізму естрогену розчиняються у воді і виводяться з печінкою (жовчю) або нирками (сеча).

На індивідуальному рівні різні люди мають надзвичайно різні функції гідроксилювати (фаза I з функціональною активацією), а потім інактивувати (фаза II) естрогени внаслідок генетичних змін/дієтичних змін.

Детоксикація естрогену фази II заснована на функції ферменту COMT (Catechol O Methyl Transferase) для метилювання естрогенів:

-4HOE1 метильований до 4methoxyE1 (нейтральна молекула)
-4HOE2 метильований до 4methoxyE2 (нейтральна молекула)

Метилювання є важливим етапом детоксикації організму естрогену.

Проблеми виникають, коли в гені COMT є кілька мутацій, які призводять до зниження функції ферменту COMT (знижена регуляція).

Ризик розвитку захворювань із надлишком естрогену (ендометріоз) посилюється поєднанням мутацій CYP1B1 (підвищення регуляції) з мутаціями COMT (зниження регуляції) з посиленим синтезом 4HOE1 та 4HOE2 з вираженим проліферативним ефектом, який накопичуватиметься через фермент COMT це працює дуже повільно.

Для нормального функціонування ферменту COMT необхідна наявність достатньої кількості кофакторів:

-СЕМ виробляється в циклі метилювання з гомоцистеїну + метилфолату + метилкобаламіну під дією ферментів MTR/MTRR
-спадкові тромбофілії за допомогою мутацій MTHFR 677 або 677 & 1298 призводять до зменшення синтезу метилфолату із зменшенням синтезу SAM
Генетичні мутації MTR/MTRR призводять до накопичення гомоцистеїну та SAH з інгібуванням COMT
-Магній.

GSTM1 та GSTP1 (глутатіон трансфераза) - це інші ферменти детоксикації фази II з роллю інактивуючих 3,4 напівхінонів, надзвичайно нестабільних прооксидантів, прозапальних та генотоксичних молекул вільних радикалів. Для функціонування ферментів GSTM1 та GSTP1 необхідна наявність глутатіону.

Поєднання ендометріозу та тромбофілії мутацією MTHFR 677, тромбофілія посилює еволюцію ендометріозу дефіцитом синтезу метилфолату та SAM, а також дефіцитом деградації естрогену на рівні COMT через відсутність SAM. У цьому випадку рекомендується доповнити:

-метилфолат до нормалізації гомоцистеїну (маркер непрямого метилювання)
-риб'ячий жир з Омега 3 EPA & DHA, який безпосередньо стимулює залишкову функцію ферменту MTHFR для утворення метилфолату і, таким чином, підтримує цикл метилювання, синтез SAM, функцію КОМТ та деградацію естрогену
-магній, який є кофактором для КОМТ
-вітамін В2, який є кофактором для MTHFR та MTR/MTRR (добавка або бажано їжа)
-глутатіон, який компенсує детоксикацію естрогену фази II за допомогою GST, та антиоксиданти для зменшення шкідливого впливу вільних радикалів кисню
-Я не рекомендую приймати безпосередньо SAM, що негативно впливає на MTHFR
-здорове, збалансоване, різноманітне харчування, багате природними фолатами, магнієм та В2.
-зменшення споживання тваринного білка, що збільшує вміст метіоніну та гомоцистеїну в сироватці крові.