Генетичний імпринт - синдром Прадера Віллі генетичний короткий медичний

Генетичний (геномний) імпринтінг та однопартійна дизомія?

Кожна особина успадковує по 2 дитини від кожного гена - по одній від матері. і один з тат?.

Зазвичай активні обидві копії кожного гена, але в деяких випадках активна лише одна з копій. Хто з дітей активний, залежить від материнського чи батьківського походження: одні гени активні лише в тому випадку, якщо вони успадковані від батька, інші - якщо успадковані від матері. Це явище називається генетичним імпринтингом (геномним імпринтингом) і складається з диференційованої експресії генів залежно від їх батьківського походження.

У геномно відбитих генах їх парентеральне походження позначається в процесі сперматозоїдів та яйцеклітин шляхом метилювання. Наявність метильних груп у певних сегментах ДНК вказує, чи ген був успадкований від матері або батька. Додавання або видалення метильних груп також може використовуватися для контролю активності генів. Лише незначний відсоток усіх генів людини проходить процес генетичного імпринтингу. Дослідники ще не з'ясували, чому в одних генах відбитки пальців, а у інших ні, але вони знають, що ці гени, як правило, скупчуються в одних і тих же областях хромосом. Виявлено дві основні області накопичення відбиткового гена - одну на короткому плечі (p) хромосоми 11 (в положенні 11p15) і одну на довгому плечі (q) хромосоми 15 (в області 15q11-15q13).

Одноповерхова дизомія виникає, коли особа успадковує 2 копії хромосоми або частини хромосоми, лише від одного з батьків, а жодної копії від іншого з батьків. Це явище може відбуватися як випадковою подією в процесі формування сперми або яйцеклітини, так і на початку розвитку плода. У багатьох випадках одиночна дизомія не впливає на стан здоров’я та розвиток людини. Оскільки більшість генів не мають відбитків пальців, неважливо, успадкує людина обох дітей від одного з батьків замість однієї копії від кожного з батьків. Однак у деяких випадках є різниця, якщо ген успадковується від матері або батька. Особа, яка страждає однородовою дизомією, може пропустити активну копію геномно відбитого гена, що може призвести до відставання в психомоторному розвитку або інших медичних проблем.

Є кілька генетичних розладів, які виникають внаслідок однородової диссомії або порушення нормального генетичного імпринтингу: синдром Прадера-Віллі (характеризується неконтрольованим апетитом та ожирінням) та синдром Ангельмана (що характеризується розумовою відсталістю та порушеннями мови) - обидва залучають гени на довге плече 15-ї хромосоми та синдром Беквіта-Відемана (характеризується прискореним зростанням та підвищеним ризиком пухлин) - пов'язане з геномним відбитком генів на короткому плечі 11-ї хромосоми.

Синдром Прадера-Віллі

Синдром Прадера-Віллі - це хромосомна аномалія, вторинна після делеції генів на довгому плечі 15 хромосоми батьківського походження або материнської дисомії 15 хромосоми (в якій обидві 15 хромосоми мають материнське походження). Вперше синдром був описаний в 1956 р., Але пов'язані з цим генетичні зміни були виявлені дослідниками лише в 1980-х рр. Доктор Девід Ледбеттер був тим, хто в 1981 р. Зазначив, що значна частина пацієнтів із синдромом Прадера-Віллі. представив делецію одного і того ж генного сегмента на хромосомі 15. Частота цього генетичного захворювання становить 1: 15 000 новонароджених, вражає обидві статі однаково і була виявлена у всіх рас. Основними ознаками синдрому Прадера-Віллі є: гіпотонія, невисокий зріст, поліфагія, ожиріння, гіпогонадизм, косоокість, легка розумова відсталість, маленькі кисті та стопи. У всьому світі налічується понад 400 000 людей із синдромом Прадера-Віллі.

Фенотип синдрому Прадера-Віллі

Клінічні особливості пацієнтів із синдромом Прадера-Віллі залежать від віку:

Діагноз синдрому Прадера-Віллі базується на клінічних даних і підтверджується генетичним тестуванням; тестування рекомендується проводити для новонароджених з вираженою гіпотонією. Рання діагностика синдрому Прадера-Віллі дозволяє раннє медичне втручання та призначення гормону росту (рекомендуються щоденні ін’єкції гормону росту - рекомбінантного ГР). Лікування гормоном росту забезпечує нормальний розвиток та збільшення м’язової маси, в той час як можливість зменшити турботу про дієту та надмірне збільшення ваги.

Основним діагностичним методом є тест на метилювання ДНК, який виявляє батьківську відсутність області для синдрому Прадера-Віллі/Ангельмана на хромосомі 15q11-q13. Точність тесту становить понад 97%. Генетична діагностика особливо важлива для осіб, які занадто молоді, щоб мати достатні характеристики для клінічного діагнозу, та для тих, хто має атипові прояви. Атипові форми синдрому Прадера-Віллі можуть виникати внаслідок травми при народженні при проходженні через вагінальний канал.

Виходячи з клінічних елементів, необхідно провести диференціальний діагноз із синдромом Дауна, з яким його часто плутають через його підвищену частоту порівняно з синдромом Прадера-Віллі. Помітне ожиріння може також виникати при синдромі Дауна через порушення поведінки.

Клінічний діагноз ставиться на основі оцінки, яка включає оцінку основних та другорядних критеріїв (1 основний критерій = 1 бал, 2 другорядних критерії = 1 бал). Оцінка щонайменше 5 балів (з них 4 отримані за основними критеріями) до віку 3 років або принаймні 8 балів (з них 5 отримано за основними критеріями) після досягнення віку 3 років діагностують синдром Прадера-Віллі.

неонатальна та інфантильна гіпотонія, під складною
труднощі з годуванням і низька вага
швидкий і надмірний набір ваги в період 1-6 років
гіперфагія
характерні фації (звуження біфронтального діаметра, мигдалеподібні очі, невеликий рот з тонкою верхньою губою, опущені щічні кути)
віковий гіпогонадизм
розумова відсталість легкої та середньої важкості.

зниження інтенсивності рухів плода, інфантильна млявість або погано виправлений плач з віком
поведінкові розлади: напади гніву, бурхливі реакції, нав'язливе ставлення, схильність до суперечок, протидія, жорсткість, привласнення, впертість, міфоманія, крадіжка
порушення сну, апное сну
низький зріст, гіпопігментація волосся та шкіри
маленькі кисті і ступні, вузькі кисті в лінійному продовженні ліктьової кістки
очні аномалії: езотропія (збіжне косоокість), короткозорість
в’язка слина, кірки щічних коміссур
дефекти артикуляції слова, защемлення шкіри

Діагностика на основі клінічного балу повинна супроводжуватися каріотипуванням для виявлення делеції або хромосомних перебудов у 15q11-q13. Якщо генетичні дослідження не виявляють хромосомних змін, призначаються молекулярні тести (тест FISH, тест метилювання ДНК).

Генетичні аспекти

При синдромі Прадера-Віллі область q11-q13 хромосоми 15 має аномалії: кілька генів, які повинні надходити від батька дитини, щоб нормально функціонувати, відсутні або інактивовані в батьківській хромосомі. Подібна ситуація трапляється, якщо в тій же області є ген з відбитками пальців, який функціонує лише на материнській хромосомі; якщо він відсутній або інактивований на материнській хромосомі, виникає синдром Ангельмана. Отже, втрата генетичного матеріалу батьківського походження, відбитого, розташованого на довгому плечі 15 хромосоми в області 11q-13q, спричиняє синдром Прадера-Віллі, а втрата генетичного матеріалу в тій же області материнської хромосоми 15 викликає синдром Ангельмана. Оскільки генетичні аномалії розташовані в одному і тому ж сегменті довгого плеча хромосоми 15, 2 синдроми називаються «синдромами сестри». Синдроми Ангельмана та Прадера-Віллі - це перші генетичні захворювання, доведені у людей, пов’язані з дефектами генетичного відбитку.

Є кілька генетичних відхилень, які можуть спричинити синдром Прадера-Віллі:

делеція області 15q11-q13 на батьківській хромосомі - 70% випадків
однородова дизомія (обидві хромосоми 15 материнського походження) - 25% випадків
дефекти центру вражень - 5% випадків
хромосомні перебудови (транслокації), епізодичні мутації - менше 1% випадків

Сучасні дослідження спрямовані на виявлення специфічних генів, що беруть участь у синдромі Прадера-Віллі, і яка функція цих генів.

Генетичне консультування

Більшість випадків синдрому Прадера-Віллі є епізодичними, батьки повністю здорові. Ризик появи у пари з дитиною Прадера-Віллі нової ураженої дитини залежить від причинно-наслідкового генетичного механізму. Якщо механізм полягає у видаленні критичної області 15q11-15q13 або однорідній материнській дісомії, ризик народження іншої дитини з синдромом Прадера-Віллі становить менше 1%. Якщо механізм є мутацією центру відбитків пальців, ризик становить до 50%, а якщо ідентифікована транслокація батьків (яка також присутня у постраждалої дитини), ризик становить до 25%. Існує можливість пренатального тестування на всі інкриміновані генетичні механізми. Хоча більшість пацієнтів із синдромом Прадера-Віллі не розмножуються, ризик народження дитини з синдромом Прадера-Віллі (якщо страждає батько) або Ангельман (якщо уражена мати) становить 50%.

Генетичне тестування

Генетичні тести, вказані у разі підозри на синдром Прадера-Віллі:

Генетичне тестування рекомендується в таких ситуаціях:

немовля з низьким м’язовим тонусом (слабке смоктання), а якщо хлопчик, з не опущеними яєчками
дитина або дорослий з клінічними елементами, що свідчать про синдром Прадера-Віллі, відповідно до діагностичної оцінки

Після генетичного підтвердження синдрому Прадера-Віллі рекомендуються подальші дослідження для встановлення точного причинного механізму.

У разі клінічної підозри на синдром Прадера-Віллі спочатку рекомендується тест FISH для виявлення делеції 15-ї хромосоми - якщо він позитивний, діагноз підтверджується, якщо він негативний - проводиться тест на метилювання ДНК. Якщо після негативного результату FISH тест на метилювання ДНК підтверджує синдром, необхідні подальші дослідження для виявлення причинного механізму - імпринтної мутації або однородової дизомії. Якщо клінічна діагностична оцінка недостатня, але є елементи, що свідчать про синдром Прадера-Віллі, можна почати безпосередньо з тесту на метилювання ДНК - якщо він позитивний, дослідження продовжуватимуть визначати генетичний механізм, якщо він негативний, можливо, виключається Діагноз 99%.

Пренатальна діагностика

Пренатальна діагностика рекомендується сім’ям, у яких вже є дитина з синдромом Прадера-Віллі, після надання генетичних рекомендацій щодо ризику рецидиву (збільшується, якщо причинний механізм l у ураженої дитини є дефектом відбитків пальців або збалансованою транслокацією з точкою зупинки у критичній області). Іншим показанням для пренатального тестування на синдром Прадера-Віллі є випадки хромосомних порушень в амніоцентезі або біопсії ворсин хоріона (наприклад, коли BVP показує мозаїку трисомії 15 - деякі клітини плоду мають 3 хромосоми 15, слід провести молекулярний тест на однодітна материнська дизомія з боку матері, яка може вказувати на наявність у плода синдрому Прадера-Віллі). Тестування також рекомендується сім’ям, які стурбовані ризиком народження дитини з синдромом Прадера-Віллі після попереднього генетичного консультування.

Еволюція. Лікування та догляд

Пацієнти з синдромом Прадера-Віллі досягають зрілого віку, але через нервово-когнітивний та поведінковий дефіцит вони потребують особливої обережності. Статистично інтелектуальна ефективність падає наступним чином (Curfs and Frym, 1992): 5% - IQ понад 85 (середній-середній рівень середнього інтелекту), 27% - IQ від 70 до 85 (інтелектуальна ефективність на межі), 34% - IQ від 50 до 70 (легка інтелектуальна інвалідність), 27% - IQ від 35 до 50 (середня інтелектуальна інвалідність), 5% - IQ від 20 до 35 (важка інтелектуальна інвалідність), 1% - IQ нижче 20 (глибока інтелектуальна інвалідність). Інше дослідження (Cassidy) показало, що 40% осіб із синдромом Прадера-Віллі мають нижчий або прикордонний інтелект. У невеликих, індивідуальних робочих групах ці пацієнти можуть мати хороші соціальні показники.

Що стосується когнітивного профілю, у пацієнтів із синдромом Прадера-Віллі спостерігається значний дефіцит мови (іноді також впливає гіперназальність), здатність писати та виконувати арифметичні операції, короткочасна зорова та слухова пам’ять та здатність концентруватися. З поведінкової точки зору у пацієнтів надзвичайний та ненаситний апетит, що часто призводить до хворобливого ожиріння. В даний час немає єдиної думки щодо причини цього конкретного симптому, пояснення пояснюється тим, що генетичні відхилення в хромосомі 15 заважають нормальному функціонуванню гіпоталамуса (який, крім іншого, координує апетит); однак, посмертне дослідження не виявило жодних органічних дефектів гіпоталамуса. У той же час у пацієнтів із синдромом Прадера-Віллі підвищений рівень греліну, що сприяє підвищенню апетиту та гіперфагії.

З ендокринної точки зору, у людей спостерігається дефіцит гормону росту, який підтримується: низьким зростом, ожирінням, зниженою неліпідною масою (маса без жиру, FFM), низькою мінеральною щільністю. У людей із Прадером-Віллі також спостерігається гіпогонадизм (яєчка не опускаються в мошонку у хлопчиків, передчасний адренарх у жінок). Крипторхізм може вирішитися спонтанно або вимагати гормональної або хірургічної терапії. Адренара вимагає замісної гормональної терапії.

Лікування є допоміжним, що складається із заходів, спрямованих на поліпшення симптомів та забезпечення розвитку, наближеного до норми:

спеціальні методи грудного вигодовування будуть використовуватися під час дитинства (включаючи дачу)
використання методик для поліпшення м’язового тонусу у маленьких дітей
адекватне навчальне середовище під час навчання в школі
Введення гормону росту в дитячому віці забезпечує нормальний зріст і розвиток ваги та достатню м’язову масу
низькокалорійна дієта, програма вправ, обмеження доступу до їжі (заходи щодо обмеження гіперфагії, що призводять до ожиріння)
спостереження за появою сколіозу
антипсихотики (інгібітори серотоніну) при поведінкових розладах
препарати кальцію для профілактики остеопорозу
моніторинг гострих станів, діагноз яких затримується через нечутливість пацієнтів до болю
обмеження шкідливих наслідків ожиріння: обструктивне апное сну, серцево-судинні захворювання, діабет II типу, хронічна венозна недостатність нижніх кінцівок