Гіперхолестний; рол; гомозиготна крихта сімейства LOJUXTA г; люля (ломітапід), нова діюча речовина

Тверда капсула LOJUXTA - це новий гіполіпідемічний препарат, призначений для дорослих для лікування гомозиготної сімейної гіперхолестеринемії (HoFH), як доповнення до дієти з низьким вмістом жиру та інших ліпідів, що знижують ліпіди, з аферезом ЛПНЩ або без нього.

Його діюча речовина, ломітапід, діє за допомогою нового механізму дії, вибірково пригнічуючи мікросомний білок переносу тригліцеридів (ПМТ); це призводить до зменшення секреції ліпопротеїдів та циркулюючих концентрацій ліпідів, що транспортуються ліпопротеїнами, зокрема холестерином та тригліцеридами.

У своєму висновку від 8 січня 2014 року Комітет з прозорості присвоїв LOJUXTA значну фактичну користь (АБ) та незначне поліпшення АБ (ASMR IV), якщо додати до оптимального гіполіпідемічного лікування, що застосовується в максимальних дозах. асоційований з аферезом, у дорослих пацієнтів з неконтрольованим HoFH.

Атероматозний наліт на стінці артерії (ілюстрація).

LOJUXTA показаний на додаток до дієти з низьким вмістом жиру та інших гіполіпідемічних препаратів з аферезом ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) або без нього у дорослих пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією (HoFH).

HoFHo слід підтверджувати генетичним тестуванням, коли це можливо. Слід виключити інші форми первинної гіперліпопротеїнемії та вторинні причини гіперхолестеринемії (нефротичний синдром, гіпотиреоз).

LOJUXTA підлягає додатковому моніторингу, що дозволить швидко визначити нову інформацію про безпеку. Медичні працівники повідомляють про будь-які підозри на побічні реакції.

Значне падіння LDLc, що слід інтерпретувати з обережністю
У своєму висновку від 8 січня 2014 року Комітет з прозорості оцінив ефективність LOJUXTA на основі дослідження фази III (AEGR-733-012), не порівняльного, відкритого, яке оцінило ефект додавання ломітапіду до гіполіпідемічна терапія, яка була стабільною щонайменше 6 тижнів (включаючи статини, езетиміб, фібрат, холестирамін, ніацин та аферез) у 29 пацієнтів із HFHo.
Первинною кінцевою точкою було процентне зниження рівня ЛПНЩ на 26 тижні порівняно з базовим рівнем.
Також було заплановано моніторинг терпимості до 78 тижнів.

Наприкінці 26 тижнів спостереження повідомлялося про значне зниження рівня ЛПНЩ після додавання ломітапіду до сучасних методів зниження рівня ліпідів (23 дослідження з 29 пацієнтів, включених в аналіз ефективності, завершили "дослідження"):

середній вихідний рівень LDL-c = 3,364 г/л [1,52; 5.64];
середній рівень LDL-c на кінець дослідження = 1,896 г/л [1,499; 2.292];
тобто зменшення на 40,1% [-51,9, -28,2], с

Беручи до уваги методологію цього дослідження (непорівняльний, відкритий, малий персонал), Комісія вважає, що "ці результати слід інтерпретувати з обережністю".
Вона "шкодує про відсутність порівняльної групи в цьому дослідженні та про вибір" відкритої "лабораторії, яка не дозволяє оцінити кількість ефекту, що спостерігається, тим більше, що могло спостерігатися перехресне дослідження типу. проводитись з невеликою кількістю предметів ".

З точки зору безпеки, основними побічними ефектами, про які повідомлялося під час цього дослідження, були шлунково-кишкові (93%): діарея (79%), нудота (65%), диспепсія (38%), блювота (34%), біль, дискомфорт у животі або розтягнення, запори та метеоризм (20%). Також повідомлялося про інфекції з частотою 58,6% (грип, назофарингіт, гастроентерит).
Найбільш серйозним побічним ефектом, який спостерігався під час лікування, було ненормальне підвищення рівня трансаміназ (АЛТ), яке спостерігалося у 7% пацієнтів.

Дані 126-тижневої фази спостереження, яка включала 19/29 пацієнтів (65%), які завершили 78-тижневе спостереження в основному дослідженні, показують, що ефект ломітапіду зберігався зі значним зниженням рівня ЛПНЩ рівні, що спостерігаються при додаванні ломітапіду до сучасних гіполіпідемічних засобів:

середній вихідний рівень LDL-c - 3,364 г/л [1,52; 5.64],
126 тижнів середній рівень LDL-c 1,89 г/л [1,27; 2,50],
Зменшення на 45,5% [-61,6, -29,4], с

Значний АВ, незначний АСМР, препарат останнього ряду
На підставі даних, наявних на момент проведення цієї оцінки, Комітет прозорості вважає, що LOJUXTA - це препарат останнього ряду, який можна зарезервувати для пацієнтів з неконтрольованою гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, незважаючи на оптимальне гіполіпідемічне лікування, у максимальній дозі, з або без аферез.

LOJUXTA отримує значну фактичну вигоду (SMR) та покращену незначну вигоду (ASMR IV).

Цільова популяція пацієнтів з HFHo у Франції оцінюється у 100-150 пацієнтів. Частка цих пацієнтів, які не контролюються ліпідознижувальними препаратами, доступними на ринку, невідома. Комісія вважає, що "цільовою популяцією LOJUXTA є максимум 100 пацієнтів".

Зверніть увагу, що у пацієнтів з неконтрольованим HFHo не застосовується жодне інше лікування у поєднанні з гіполіпідемічними методами в максимальних дозах.

План управління ризиками, особливо печінковий
Маркетинг LOJUXTA супроводжується планом управління ризиками (ПУР), який передбачає моніторинг певних ризиків, визначених як значущі або потенційні, та вказує на відсутні дані щодо його використання у певних пацієнтів (Пор. Таблиця I).

Виявлено значні ризики	Печінкові ефекти (підвищення рівня АЛТ, стеатоз) Шлунково-кишкові розлади (нудота, діарея, втрата ваги, порушення всмоктування) Взаємодія зі статинами
Виявлені потенційні ризики	Фіброз печінки Первинна пухлина печінки Кишкові пухлини Пухлини підшлункової залози Зловживання Вагітність
Відсутні дані	Застосування під час вагітності, дітям, з алкоголем, у пацієнтів, що не є кавказькими Попереднє захворювання печінки, одночасне застосування з гепатотоксичними агентами, взаємодія з інгібіторами CYP3A4

Як такий, LOJUXTA протипоказаний пацієнтам з помірною або тяжкою печінковою недостатністю та пацієнтам, у яких тести функції печінки тривалі та незрозумілі.
Якщо результати обстеження печінки перед початком лікування є ненормальними, про початок лікування цим препаратом слід розглядати лише після відповідного обстеження гепатологом і лише тоді, коли аномалії перед лікуванням пояснюються або усуваються.

Потрібно провести тест на печінку:

Перед лікуванням: вимірювання рівнів ферментів ALAT, ASAT, лужних фосфатаз, загального білірубіну, гамма-глутамілтрансферази (gamma-GT) та сироваткового альбуміну.
Протягом першого року лікування: вимірювання значень печінкових проб (принаймні рівнів АЛАТ та АСАТ), перед кожним збільшенням дози або раз на місяць, залежно від того, що настає раніше.
Після першого року: однакові аналізи кожні 3 місяці та перед будь-яким збільшенням дози.

LOJUXTA на практиці
Лікування має розпочинати і контролювати лікар, кваліфікований для ведення пацієнтів з дисліпідемією.

LOJUXTA доступний у трьох концентраціях: 5 мг, 10 мг та 20 мг.
Рекомендована початкова доза становить 5 мг один раз на день.
Через 2 тижні дозу можна збільшити, виходячи з прийнятної безпеки та переносимості, до 10 мг, потім з інтервалом не менше 4 тижнів до 20 мг, 40 мг і до максимальної рекомендованої дози 60 мг.

Дозу слід збільшувати поступово, щоб мінімізувати частоту та тяжкість шлунково-кишкових побічних реакцій та збільшення амінотрансфераз.

Пацієнти повинні приймати щодня на час лікування LOJUXTA харчові добавки, що забезпечують 400 МО вітаміну Е та приблизно 200 мг лінолевої кислоти, 110 мг ейкозапентаенової кислоти (EPA), 210 мг альфа-кислоти (ALA) та 80 мг докозагексаєнової кислоти (DHA).

Інгібітори CYP3A4: підвищений вплив ломітапіду,
Індуктори CYP3A4: знижений ефект ломітапіду,
сатини: підвищена концентрація статинів у плазмі крові та підвищений ризик побічних ефектів (рабдоміоліз),
варфарин: підвищена концентрація варфарину у плазмі крові. INR слід регулярно контролювати.

Всі ці взаємодії повинні бути враховані, наприклад, у пацієнтів, які отримують аторвастатин і отримують стабільну підтримуючу дозу LOJUXTA, необхідно:

Потім дозу можна збільшувати з обережністю залежно від відповіді на рівень ЛПНЩ та безпеки/переносимості.
При припиненні прийому аторвастатину дозу LOJUXTA слід поступово збільшувати поступово, залежно від реакції LDL-c та безпеки/переносимості.

Інший приклад: у разі одночасного лікування слабким інгібітором CYP3A4, необхідно приймати ліки (LOJUXTA та слабкий інгібітор CYP3A4) протягом 12 годин.

Поради пацієнта
Потрібно взяти LOJUXTA з порожнім шлунком, принаймні через 2 години після вечірнього прийому їжі; вміст жиру в недавньому прийомі їжі може негативно позначитися на його толерантності до шлунково-кишкового тракту.

Прийом з їжею може збільшити вплив ломітапіду. Виникнення та тяжкість побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту зменшується при дієті з низьким вмістом жиру. Пацієнти повинні дотримуватися дієти, що забезпечує менше 20% калорій у вигляді жиру, перед початком лікування і продовжувати дотримуватися цієї дієти під час лікування.
Рекомендується дієтична порада.

Сік грейпфрута слід вилучати з раціону під час прийому LOJUXTA.
Вживання алкоголю не рекомендується.

LOJUXTA та контрацепція
LOJUXTA може зменшити ефективність оральних контрацептивів на основі естрогену через діарею та/або блювоту.
Пацієнтів слід проінформувати, оскільки до вгамування симптомів необхідно вживати додаткових заходів контрацепції.