ГІПОФІЗ ТА ГІПОФІЗИЧНІ ГОРМОНИ
ГІПОФІЗ ТА ГІПОФІЗИЧНІ ГОРМОНИ
Люліберин (LHRH, GnRH)
Ряд експериментальних досліджень запропонував контроль гіпоталамічного контролю над вивільненням гонадотропіну в гіпофізі. Таким чином, руйнування базального гіпоталамуса та середня еміненція спричиняє як у людей, так і у тварин, незалежно від статі, швидке зниження концентрації ЛГ та ФСГ у плазмі крові та електричну стимуляцію переднього гіпоталамуса, дугоподібної зони ядра та середньої еміненції, спричиняє виділення ЛГ та ФСГ, які у жінок можуть спровокувати овуляцію.
Гіпоталамічний фактор, наділений здатністю стимулювати вивільнення гіпофізарних гонадотропінів, був виділений у майже чистому стані групами, очолюваними Гіллемінсі, відповідно Шаллі, визначена його біохімічна структура, а потім синтезований. .
У минулому різні автори стверджували, що гіпоталамус виділяє два гормони зі специфічно стимулюючою дією ЛГ та ФСГ, відповідно, гормони, які можуть бути частково відокремлені від неочищених екстрактів гіпоталамусу. Було навіть запропоновано, щоб ці два гіпоталамусових гормони називали LHRH (лютеїнізуючий гормон, що вивільняє гормон) або люліберин, і FSHRH (фолікулостимулюючий гормон, що вивільняє) або фоліберин, відповідно.
Однак нещодавні дослідження прийшли до висновку, що існує єдиний гіпоталамусний гормон, який вивільняє обидва гонадотропіни гіпофіза, гормон, який зазвичай називають ЛГРГ (люліберин), оскільки вплив на вивільнення ЛГ сильніший і швидший, ніж вивільнення ФСГ. Ще однією широко застосовуваною номенклатурою є гонадотропін-рилізинг-гормон (GnRH).
Контроль викидів LHRH
Контроль за розрядами ЛГРГ надзвичайно складний і досягається інтеграцією нервових та ендокринних впливів.
Дослідження резус-мавп показали, що у обох статей викиди ЛГРГ у систему гіпофіза є ритмічними, пульсуючими, з інтервалами між імпульсами 1-3 години, що пояснює циклічні, характерні варіації розрядів ЛГ та ФСГ. Швидкість виділень LHRH є критично важливою для підтримки секреції гонадотропіну, згідно з дослідженнями, які свідчать, що безперервна інфузія LHRH спочатку збільшує вивільнення гонадотропіну, але якщо продовжувати протягом декількох годин або днів, секреторна реакція поступово зменшується, аденогіпофіз. стає рефрактерним до стимулюючої дії ЛГРГ.
Ці результати лежать в основі придушення секреції ЛГ та ФСГ у ранньому статевому дозріванні введенням аналогів ЛГРГ тривалої дії. І у мавп, і у самок пульсуючі розряди ЛГРГ з інтервалом 60-90 хвилин необмежено стимулюють розряди ЛГ та ФСГ.
Зміна частоти імпульсних розрядів ЛГРГ супроводжується у мавп селективним збільшенням або зменшенням концентрації одного з гонадотропінів, пояснюючи механізм, за допомогою якого окремий гормон може змінити співвідношення ЛГ/ФСГ.
Дослідження варіацій виділень ЛГРГ протягом менструального циклу ще не дали остаточних результатів, оскільки концентрація гіпоталамусового гормону в периферичній крові надзвичайно низька. Однак попередні дослідження на мавпах показують, що секреція ЛГРГ підвищується у фолікулярну фазу циклу, причому концентрації гормону в гіпоталамо-гіпофізарному порту знаходяться в цій фазі, коливаючись між невизначеними значеннями (нижче 10 пг/мл) і досягаючи максимуму 200 пг/мл.
Дослідження у жінок показали значне збільшення виділень гормонів перед овуляцією та чисте зменшення перед еструсом.
Контроль за розрядами ЛГРГ в гіпоталамусі досягається як за допомогою механізму негативного або позитивного зворотного зв'язку, викликаного варіацією концентрацій основних статевих стероїдів у плазмі крові (естрогену у жінок та тестостерону у чоловіків), так і нервовим впливом, який чинять інші утворення. нерв.
Ендокринна складова механізму контролю
Секреція гонадотропій пригнічується у обох статей введенням естрогену або андрогенів і стимулюється після кастрації та прийому антиестрогенних або антиандрогенних препаратів.
Негативні наслідки зворотного зв'язку статевих стероїдних гормонів проявляються як до гіпоталамуса, так і до аденогіпофізу, як показали експериментальні дослідження, в яких деструкція гіпоталамуса середньої бази, перетин гіпофіза або трансплантація гіпофіза супроводжувалися глибоким зниженням секреції гонадотропіну. Гіпофізарний гіперсекретор при кастрації став дуже низьким або навіть відсутнім.
Пригнічення секреції гонадотропіну під дією статевих стероїдів, хоча існують відмінності між жінками та чоловіками, включає як гіпофіз, так і нервові компоненти. Таким чином, введення фізіологічних доз естрогену жінкам з нормальним циклом супроводжується придушенням базальної секреції Lh і FSH. У перші 1-3 дні прийому реакція гіпофіза на тестові дози ЛГРГ знижується, доводячи, що супресивні ефекти естрогену, принаймні частково, проявляються на рівні гіпофіза.
Через 3 дні введення естрогену, хоча рівень базального гонадотропіну залишається низьким, гіпофіз стає більш чутливим, ніж зазвичай, при LHRH, що вказує на те, що придушення секреції гонадотропіну в даний час обумовлене гальмуванням вивільнення LHRH гіпоталамуса.
Введення естрогену у чоловіків також супроводжується зменшенням виділень ЛГ та ФСГ, а також тривалим придушенням реакції гіпофіза на ЛГРГ, що свідчить про те, що більша частина негативного ефекту зворотного зв'язку естрогену у чоловіків проявляється на рівні гіпофіза. але ні участь гіпоталамічних гальмівних ефектів.
Введення тестостерону у чоловіків спричиняє зниження секреції гонадальних гонадотропінів, спочатку не супроводжуючись змінами реакції гіпофіза на ЛГРГ, що демонструє участь гіпоталамуса.
Тривале введення естрогену або тестостерону обом статям призводить до пригнічення реакції гіпофіза на ЛГРГ, що трактується як доказ того, що основні статеві стероїди, введені хронічно, пригнічують секрецію гонадотропіну гіпофізом, гіпоталамусом або подвійним гальмуванням, без реакції, що розвивається з часом. подібні. За певних умов введення естрогену у сексуально зрілих жінок може викликати позитивний ефект зворотного зв’язку, стимулюючи виділення гонадотропіну шляхом сенсибілізації реакції гіпофіза на ЛГРГ.
Цей ефект вимагає, крім нормального гіпоталамуса, гострого виділення естрогену на тлі хронічного впливу низької базальної концентрації естрогену, умов, що досягаються «преовуляторною хвилею» естрдіолу, яка виникає в середині менструального циклу. Оскільки у мавп може спостерігатися підвищена чутливість гіпофіза до досліджуваних доз LHRH та посилена секреція FSH та LHRH мавпами, за умови підтримання LHRH (тварини з відділом стовбура гіпофіза та хронічною інфузією LHRH) ефект позитивного зворотного зв’язку не залежить від збільшення вивільнення ЛГРГ в гіпоталамусі.
Подібні результати були зареєстровані у жінок з гіпогонадотропним гіпогонадизмом внаслідок гіпоталамусової хвороби, у яких після багаторазового введення ЛГРГ, які поступово підвищують базальний рівень ЛГ та ФСГ, ін’єкція естрогену підвищує рівень ЛГ, достатній для спричинення овуляції. Ці висновки дозволяють припустити, що у приматів час овуляції визначається сигналом яєчників, зрілим фолікулом, що сигналізує гіпоталамо-гіпофізарній системі про можливість викликати "преовуляторну хвилю" гонадотропінів.
Нейронна складова механізму управління
Нейрони гіпоталамусу, які секретують ЛГРГ, отримують різні аферентні фактори з інших стадій ЦНС, стимулюючи або гальмуючи впливаючи на секрецію гонадотропіну, завдяки чому аферентна статева функція пристосовується до змін у зовнішньому або внутрішньому середовищі. Багаторазові дослідження, проведені головним чином на гризунах - тваринах, яких обрали для таких досліджень, показали, що у самок тривалий вплив світла, копуляції та стресу викликає зміни в секреції гонадотропіну: у жінок секрет стримують лише стрес та психічні розлади. гонадотропіни. У виробленні цих секреторних змін важливу роль відіграють особливо лімбічна система та прищ .
Лімбічна система, особливо мигдалина та гіпокамп, впливає на секрецію гонадотропінів через гіпоталамус. Руйнування або стимуляція цих нервових утворень викликає, залежно від виду, стимуляцію або гальмування секреції гонадотропіну, у жінок гіпокамп, що чинить гальмівні ефекти, а мигдалина - стимулюючу дію.
Оскільки було показано, що ці нервові утворення мають рецептори естрогену, прийнято вважати, що ці центри також беруть участь у механізмах зворотного зв'язку, що здійснюються статевими стероїдами на секрецію гонадотропіну.
Епіфіз пригнічує вивільнення ЛГРГ через мелатонін, гормон, отриманий із серотоніну. У багатьох видів тварин, включаючи гризунів, пінеалектомія супроводжується посиленою секрецією гонадотропіну, що у ранніх тварин викликає раннє статеве дозрівання; ін'єкція епіфізарних екстрактів має протилежний вплив на секрецію гонадотропіну. У нижчих ссавців епіфіз відіграє важливу роль у змінах секреції гонадотропіну як функції світла, секреція зменшується в темряві і збільшується на світлі, тоді як у людей роль епіфізу в контролі секреції гонадотропіну ще недостатньо з’ясована. пінеалома відбувається на початку статевого дозрівання.
На розряди ЛГРГ впливають також деякі центральні нейромедіатори. Серед нейромедіаторів, що стимулюють вивільнення ЛГРГ, ми згадуємо: ацетилхолін, роль якого демонструється тим фактом, що високі дози атропіну блокують рефлекторну овуляцію у кроликів, норадреналін, який вводиться в середній базовий гіпоталамус, викликає виділення ЛГ овуляторна реакція у щурів та кроликів), простагландини, які сприяють вивільненню гонадотропінів, діючи на преоптичну область та арочне ядро, і, меншою мірою, безпосередньо імітуючи секреторну активність аденогіпофізарних гонадотропних клітин, гістаміну та, ймовірно, серотонін та дофамін.
Серед нейромедіаторів, які інгібують вивільнення ЛГРГ, ми згадуємо: епіфізарний мелатонін, нейротензин, який здійснює безпосередньо інгібуючу дію, ендорфіни та енцефаліни, які діють опосередковано, інгібуючи стимулюючу дію дофаміну та модулюючи інгібуючу дію речовини, опосередковано інгібуючи дію ГАМК, стимулятори дофаміну тощо.
Ці медіатори діяли б на всіх трьох рівнях гонадостату, норадреналін відігравав би стимулюючу роль в інтеграції аферентних факторів, які можуть впливати на секрецію ЛГРГ, ацетилхолін втручався б в неоросекреторну область, стимулюючи секрецію ЛГРГ, і в нервово-судинному з’єднанні діє дофамін, сприяючи розряду гормону в капілярах гіпоталамо-гіпофізарної портової системи, та серотоніну, що має протилежні ефекти.
Ефекти основних нейромедіаторів, виявлених дотепер, на ГнРГ включають дофамін та серотонін. Дофамін стимулює вивільнення GnRH, хоча незрозуміло, чи стосується це тонічного чи циклічного вивільнення GnRH. Серотонін чинить інгібуючу дію як на циклічну, так і на тонічну секрецію ГнРГ.
Норадреналін може також стимулювати вивільнення GnRH.
Регуляція осі гіпоталамус-гіпофіз-гонади змінюється залежно від віку та статі. ЛГ і ФСГ присутні в кровообігу з народження, і на ранніх стадіях статевого дозрівання рівні ФСГ поступово зростають більшою мірою, ніж ЛГ. У цей період реакція FSH на GnRH вища, ніж реакція LH, режим відповіді протилежний тому, який спостерігається після статевого дозрівання, а гіпоталамус надмірно чутливий до супресивних ефектів стероїдів статевих залоз.
У пізньому препубертатному періоді (від 7 до 0 років) починаються пульсуючі секреції ЛГ, пов’язані зі сном, і відбувається синхронізація між імпульсами ЛГ та ФСГ. Ці імпульси стимулюють секрецію тестостерону у хлопчиків та естрадіолу у дівчаток, що ініціює клінічні особливості статевого дозрівання. У той же час спостерігається чутливість секреції гіпоталамусового GnRH у відповідь на зворотний зв'язок зі стероїдами. У жінок розвиток позитивних відгуків про ЛГ та ФСГ за допомогою гонадигенеративних стероїдів породжує циклічний преовуляторний сплеск гонадотропінів, що призводить до встановлення циклічної овуляції у віці до 15 років.
У дорослих чоловіків секреторна картина ЛГ характеризується вісьмома-десятьма імпульсами, що з’являються через рівні проміжки часу протягом дня, а характерний зв’язок підліткового віку з біоритмом сон-неспання зникає. Подібна пульсуюча секреція ЛГ та ФСГ відбувається у зрілих жінок, частота та величина імпульсів змінюються залежно від менструального циклу. Коли фолікули яєчників зникають під час менопаузи, секреція основних гормонів яєчників зменшується, і втрата негативних відгуків цих гормонів посилює вивільнення ФСГ і, меншою мірою, ЛГ. Подібне збільшення ФСГ спостерігається у чоловіків на сьомому та восьмому десятиліттях у відповідь на зниження функції яєчок.
У чоловіків хірургічний стрес призводить до тимчасового підвищення рівня ЛГ з подальшим тривалим зниженням рівня тестостерону. У жінок не спостерігалося змін, хоча під час стресу часто спостерігається ановуляція гіпоталамуса. Феромони та інші фактори навколишнього середовища вважаються причиною синхронізації менструального циклу у жінок, які проживають разом.
Стероїдні гормони регулюють секрецію ЛГ та ФСГ за допомогою двох основних механізмів. Гонадальні стероїди регулюють тонічну секрецію за допомогою механізму негативного зворотного зв’язку. Тестостерон виявляється набагато сильнішим за естроген у цьому негативному ефекті зворотного зв’язку, тоді як прогестерон має проміжний ефект. Інгібін, пептид, що продукується зернистими клітинами яєчників та клітинами яєчка Сертолі, має селективну дію, інгібуючи вивільнення ФСГ, можливо, змінюючи ефекти GnRH.
Циклічне вивільнення ЛГ та ФСГ стимулюється ефектом позитивного зворотного зв'язку стероїдами яєчників під час заключної фази росту фолікулів перед овалізацією. Преовуляторному збільшенню рівня ЛГ передує збільшення рівня циркулюючого естрогену за наявності низького або знижуваного рівня прогестерону.
Позитивний ефект діє як на рівні гіпоталамусу, так і на рівні гіпофіза, хоча останній видається більш важливим. GnRH виділяється пульсуючим тонізуючим способом із гіпоталамуса приблизно кожні 90 хвилин, і цей шар секреції є критичним для його впливу на гіпофіз. У людини з дефіцитом GnRH пульсуюче введення Gnrh дозволяє відновити нормальний овуляторний цикл.
На відміну від цього, постійна інфузія GnRH призводить до явища «зниження регуляції» гіпофізарних рецепторів до GnRH та до пригнічення секреції гонадотропіну. Це явище призвело до важливих результатів у терапії, спрямованій на поліпшення або запобігання фертильності.