Гіпоталамічна нейрозапальна дисфункція, опосередкована ожирінням Основні моменти Конгресу ESPE 2018

Разом із збільшенням поширеності ожиріння очевидно, що застосування АРТ для пацієнтів із ожирінням зросло. Як пояснити вплив ожиріння та його наслідків на фертильність через хронічне запалення за шкалою гіпоталамуса ?

ожирінням

Djurdjica Coss повідомила про цей ефект залежно від статі осіб: у чоловіків спостерігається зниження якості сперми та рівня тестостерону та ЛГ у плазмі крові, у жінок - нерегулярні цикли з подовженою фолікулярною фазою, розвиток аномальних ооцитів та збільшення випадків викиднів.

Для підтвердження цих спостережних даних ця група вивчала вплив дієти з високим вмістом жиру (HFD) на фертильність мишей, включаючи самок, що овариектомировали. Самці мишей HFD та самки яєчників розвивають ожиріння набагато швидше, ніж самки мишей, які не овариектомировали. У самців HFD мишей знизився рівень ЛГ, зменшився об’єм яєчок, зменшилася кількість сперматозоїдів, порівнянно з даними людини.

Ці миші демонструють підвищені маркери запалення в гіпоталамусі та по всій крові (IL6, IL10, LIF). Збільшення цитокінів індукує модифікацію експресії гіпоталамусових нейропептидів або безпосередньо, або за допомогою постсинаптичних механізмів, що модулюють експресію нейронів.

Таким чином, у чоловіків спостерігається зниження експресії мРНК GnRH, як у окситоцину та AVP, тоді як мРНК POMC збільшується, не змінюючи кількість нейронів. Натомість у самок мишей рівень рівня мРНК GnRH не змінюється.

При ожирінні через окислювальний стрес та підвищення рівня GLA інфільтрація макрофагів пов’язана зі збільшенням медіаторів запалення, таких як TNF, IL-1 IL6, та збільшенням маркерів стійкості до лептину та інсуліну в циркуляції. У нейронах GnRH спостерігається експресія рецепторів цитокінів, що спричиняє зниження рівня циркулюючого LH, вивільнення GnRH та зменшення рівня мРНК GnRH та mlHRNA у чоловіків та жінок, що одержують овариектомію, спостерігається збільшення рівнів IL6, LIF, TNF у крові та гіпоталамусі, на відміну від того, що спостерігається у неоваріектомізованої жінки.

Чому жінки захищені? Мікроглія активується у самців HFD-мишей у певних ділянках гіпоталамуса, таких як середня лінія (ЕМ), на відміну від самок. У цих самих районах також спостерігається інфільтрація макрофагами.

Які механізми задіяні? Дієта HFD викликає запальний метаболічний стан із підвищенням рівня IL6 та LIF лише у чоловіків, викликаючи зміну зовнішнього вигляду мікроглії, інфільтрацію макрофагами на рівні гіпоталамусу, що відповідає змінам у виробленні GnRH. Підвищення цитокінів викликає модифікацію експресії гіпоталамусових нейропептидів або безпосередньо, або шляхом модифікації молекул у синаптичній шкалі, що надає регулюючий вплив на активність нейронів.

З іншого боку, ми ще не знаємо, який механізм ініціює ці модифікації: медіатори запалення? або медіатори інсулінорезистентності? Більш глибоке знання запальних шляхів, задіяних у цих механізмах, дозволить мати потенційні мішені, доступні фармакології.