Гормональна терапія та лікування гормонорезистентного раку простати - Swiss Medical Review
резюме
Лікування гормонорезистентного раку залишається однією з найважливіших проблем в уро-онкології сьогодні. Навіть якщо різні терапевтичні можливості не забезпечують підтвердження виживання пацієнта чи значної затримки прогресування пухлини, вони тим не менше забезпечують поліпшення симптомів та якості життя пацієнтів. У цій статті робиться опис різних можливих методів лікування, визнаних на сьогоднішній день.
Понад 40% усіх випадків раку простати діагностується на локально запущеній стадії, а у пацієнтів з віддаленими метастазами прогноз залишається поганим. Гормонотерапія залишається стандартним лікуванням для цих пацієнтів із запущеним раком.
Принципи гормональної терапії вже були описані в 1941 р. Хаггінсом та Ходгінсом 1, продемонструвавши, що андрогени беруть участь не тільки в регуляції росту "здорової" передміхурової залози, а й у патогенезі раку передміхурової залози. Передміхурова залоза є органом-мішенню ендокринної петлі, головним гормоном якої є тестостерон (рис. 1), чоловічий статевий гормон par excellence, 90% виділяється яєчками і 10% залозами. Наднирниками. 2 Метою гормональної терапії є досягнення придушення активності андрогенів на передміхуровій залозі, тобто або придушенням вироблення, або блокуванням активності в органі. Для досягнення бажаної мети можливі різні підходи. Перший - андрогенне придушення, яке досягається двосторонньою субкапсулярною орхіектомією, аналогами ЛГРГ (гозерелін, лейкопролід, бусерелін, трипторелін) або естрогенами, такими як діетилстильбестрол (DES). Субкапсулярна орхіектомія має перевагу в простоті, низькій вартості та тривалій дії. Побічні ефекти, особливо у вигляді припливів, спостерігаються у 70% пацієнтів.
Початок лікування аналогами ЛГРГ характеризується у 10% пацієнтів явищем «спалаху», що виникає внаслідок тимчасового підвищення рівня тестостерону в сироватці крові, що спричиняє погіршення симптомів (біль, збільшення PSA). Цього можна уникнути, вводячи периферичний антиандроген за два тижні до початку лікування аналогами ЛГРГ і продовжуючи протягом двох тижнів паралельно. 3 Естрогенна терапія з DES (пероральне щоденне або щомісячне внутрішньом’язове застосування) має той самий ефект, що і орхіектомія, але також спричинює імпотенцію. Такі побічні ефекти, як затримка рідини, гінекомастія та особливо значні тромбоемболічні ускладнення, зробили це лікування майже застарілим.
Другий підхід - блокування андрогенних рецепторів завдяки стероїдним антиандрогенам (ципротерону ацетат) або чистим антиандрогенам (бікалутамід, флутамід, нілутамід). Вони лише незначно змінюють лібідо та сексуальну потенцію. Незважаючи на документацію про діяльність, порівнянну з орхіектомією або аналогами ЛГРГ, монотерапію антиандрогенами не слід приймати як стандартну терапію через відсутність великих комплексних досліджень з цього питання.
"З якого часу слід починати гормональну терапію", або іншими словами, слід лікувати пацієнтів "пізно", коли з'являються симптоми (перше показання до гормональної терапії), або вже "ранній" спосіб для безсимптомних пацієнтів, які страждають від застарілого раку простати та кому лікувальне втручання вже неможливо? Зараз це питання оцінюється (дослідження EORTC 30891), важливе дослідження, оскільки воно матиме дуже значний соціально-економічний вплив.
Лікування гормонорезистентного раку простати
Хоча регресія пухлини та зниження PSA досягаються у більшості пацієнтів з андрогенною депривацією, прогресування до гормонорезистентного раку зазвичай з’являється протягом двох-п’яти років. 5
Прогресія визначається як збільшення рівня ПСА у двох послідовних випадках з інтервалом не менше двох тижнів за наявності рівня тестостерону, що відповідає ефективному рівню кастрації.
Вісімдесят п’ять відсотків пацієнтів з гормонорезистентним раком мають хворобливі метастази в кістках, патологічні переломи, здавлення нервів, анемію або навіть обструкцію інфра-сечового міхура чи навіть сечоводу; для цих пацієнтів системне лікування, таке як ін’єкція радіоактивних ізотопів (стронцій/самарій), бісфосфонатів, а також місцеве променеве лікування забезпечують знеболення та забезпечують все ще розумну якість життя.
Незважаючи на невдачу гормональної терапії, підтримка пригнічення андрогенів яєчок є суттєвою, 6 у цьому випадку для пацієнтів, які спочатку отримували аналоги ЛГРГ з прогресуванням та рівнем тестостерону, що не відповідає ефективній кастрації, слід розглянути питання двосторонньої орхіектомії.
Кетоконазол - протигрибковий препарат із сімейства імідазолів, який також має властивість блокувати вироблення андрогенів в яєчках та наднирниках. Показано, що його застосування ефективно у зниженні рівня ПСА 11 у середньому від 3,5 до 6 місяців у 60% пацієнтів. Однак використання кетоконазолу чревато значною кількістю побічних ефектів, таких як непереносимість шлунково-кишкового тракту, серйозне ураження печінки та недостатність надниркових залоз.
Важливо підкреслити, що описані вище різні терапевтичні можливості знижують рівень ПСА, але об'єктивні реакції, такі як затримка прогресування пухлини та покращення виживання, як правило, рідкісні, проте суб'єктивні покращення болю та якості життя часто є значними.
Хіміотерапія
Як тільки різні згадані вище гормональні маніпуляції вичерпуються і хвороба прогресує, необхідно поставити питання про лікування хіміотерапією. Однак тривалість життя пацієнтів на цій стадії захворювання обмежена в середньому кількома місяцями. Незважаючи на безліч досліджень, переважно фази II, які свідчать про ефективність від 30 до 60%, гормонорезистентний рак передміхурової залози також стійкий до більшості схем хіміотерапії. В даний час не існує стандартного хіміотерапевтичного лікування. Об'єктивний регрес пухлини або її метастазів відбувається лише у 10-15% пацієнтів. На сьогоднішній день жодне рандомізоване дослідження постійно не продемонструвало переваги виживання. Існує кілька причин цього висновку: переважна більшість пацієнтів мають лише ураження кісток, які дуже важко оцінити надійно, крім того, ці пацієнти часто є людьми похилого віку з множинними супутніми захворюваннями, які ускладнюють або навіть унеможливлюють введення цитотоксичних препаратів у достатніх дозах без іноді серйозна перешкода якості їх життя.
Ось чому важливо підходити до цих пацієнтів за допомогою мультидисциплінарного підходу, і ці "консиліуми" повинні об'єднати всі медичні дисципліни, яким доведеться в той чи інший час втручатися в їх догляд (медична онкологія, променева онкологія, ядерна медицина, паліативна турбота серед інших). Такий підхід існує в Лозанні чотири роки.
Найчастіше цитовані комбінації цитотоксичних речовин на основі рандомізованих досліджень - комбінація естрамустину (Estracyt ®), етопозиду (Vepesid ®) та мітоксантрону-преднізолону. 14 Перша комбінація має перевагу в тому, що вона є перорально введеною комбінацією. У цих двох дослідженнях ефективність вимірювали за зниженням рівня PSA (простатоспецифічного антигену). Хоча вплив на виживання не впливає, в обох дослідженнях виявлено клінічну користь.
Зовсім недавно таксани окремо або в комбінації (доцетаксел та паклітаксел) вивчали з обнадійливими результатами. В даний час у кількох дослідженнях оцінюється роль доцетакселу (Таксотер ®) у цих пацієнтів.
Однак навряд чи ми отримаємо обнадійливі результати, якщо ці препарати будуть перевірені після відмови від інших методів лікування, коли хвороба є дуже запущеною та у ослаблених пацієнтів. Якщо ми погодимось з концепцією, що гормонорезистентні клітини вже існують на самому початку розвитку раку, тоді можна буде розробити нові терапевтичні шляхи. В даний час проводиться кілька досліджень, які перевіряють поєднання гормонального лікування та хіміотерапії.
Нарешті, нові негормональні та нецитостатичні терапевтичні підходи також досліджуються. Сюди входять антиангіогенні препарати (сурамін, талідомід та ін.), Генна терапія або антагоністи рецепторів фактора росту (EGFr).
Висновок
Таким чином, гормональна терапія - це паліативне лікування у пацієнтів з раком передміхурової залози, перевищеним місцево та/або віддалено. Цей тип лікування застосовується шістдесят років, але різні способи лікування в даний час є предметом клінічних досліджень у швейцарському (SAKK), європейському (EORTC) або американському (SWOGG) масштабах, які повинні бути багатоцентровими, перспективними, і проаналізований біостатистами, щоб бути дійсним. На сьогоднішній день субкапсулярна орхіектомія та лікування аналогами ЛГРГ є стандартом антиандрогенної терапії. Показання до лікування є остаточним для пацієнтів із симптоматичним метастатичним раком передміхурової залози, навіть якщо ще не доведено, що гормональна терапія приносить виграш у цих пацієнтів - час виживання, якого недостатньо.
Хіміотерапія цих гормонорезистентних видів раку ще не доведена, і цей підхід слід застосовувати лише тоді, коли пацієнтів належним чином поінформували про “плюси” та “шкоду”. По можливості цих пацієнтів слід лікувати в клінічних дослідженнях.