Грип та суперінфекція історія мікробіоти для науки
Порушення мікробіоти кишечника вірусом грипу сприятиме бактеріальним суперинфекціям легенів, які іноді спричиняють респіраторні ускладнення захворювання.
Бактерії Streptococcus pneumoniae
Щорічно грипом страждає від 2 до 6 мільйонів людей у Франції, згідно з даними Public Health France, значна частина яких розвиває респіраторні ускладнення, пов’язані з вторинними бактеріальними інфекціями легенів. Нове дослідження, проведене Франсуа Троттейном, дослідником CNRS з Інфекційного та імунного центру Лілля та його колегами, припускає, що порушення мікробіоти кишечника, що виробляються вірусом грипу, сприяють таким суперинфекціям. Освітлення Франсуа Троттейна.
Ви фахівець з легеневого імунітету. Як ви дослідили шлях мікробіоти кишечника при вивченні легеневих вторинних інфекцій після грипу? ?
Нас цікавить розуміння того, як вірус грипу сприяє вторинним бактеріальним інфекціям, які призводять до смерті населення. Відомо, що вірус грипу викликає імунодепресію в легенях, що сприяє бактеріальній суперинфекції. Ми також знаємо протягом кількох років, що мікробіота кишечника - усі мікроорганізми, що населяють кишечник - може віддалено сприяти захисним механізмам в легенях, зокрема проти бактеріальних інфекцій. Ці мікроорганізми роблять це природним шляхом, ймовірно, вивільняючи зі своїх стінок різні молекули, такі як метаболіти або сполуки. Роблячи це, вони озброюють імунні клітини і тим самим сприяють захисним механізмам, особливо в легенях. Тому ми задали собі таке запитання: чи порушить грип склад і функціональність кишкової мікробіоти і, якщо так, чи вплине це на захисні механізми в легенях і чи сприятиме суперинфекції? ?
Як ти відповів на них? ?
Вперше ми помітили, що грипозна інфекція супроводжується зміною складу мікробіоти кишечника, що називається «дисбіоз». Потім ми здійснили перенесення калової флори: ми обробляємо мишей антибіотиками, щоб знищити їх залишкову мікробіоти, потім переносимо мікробіоти негрипозних або грипозних мишей (тобто заражених грипом) в їх кишечник. два нині основні штами грипу A, H1N1 та H3N2). Трохи пізніше ці миші заражаються Streptococcus pneumoniae - основними бактеріями, відповідальними за вторинні легеневі інфекції. Таким чином, було показано, що "дисбіотична" мікробіота (мікрофлора мишей) передає сприйнятливість до інфекції.
Ефекти модифікації мікробіоти кишечника, безсумнівно, багаторазові. Чому вас особливо цікавили коротколанцюгові жирні кислоти, що виробляються мікробіотою кишечника ?
Ми зосередились на коротколанцюгових жирних кислотах, особливо ацетаті, який є переважним, оскільки вони є основними метаболітами та порівняно легкими для аналізу, і які, як відомо, відіграють, серед іншого, ключову роль в імунній та запальній реакції. Нам пощастило побачити, що вони впливають на сприйнятливість до суперінфекції: миші з дисбіозом виробляли менше ацетату і, швидше за все, були суперінфіковані. Все, що їм потрібно було зробити, - це дати їм збагачену ацетатом воду, щоб зменшити поширення бактерій у легенях. Однак інші сполуки також можуть брати участь у цьому явищі. Тому ми розпочали глобальний аналіз метаболому мікробіоти кишечника різних мишей, тобто всіх метаболітів, що виробляються їх мікробіотою, для оцінки впливу кожного.
Як грип впливає на мікробіоти кишечника ?
В першу чергу через втрату апетиту, пов’язану з інфекцією. Миші, які страждають на грип, за лічені дні втрачають 10-20% своєї ваги, що величезно. Однак ми вже кілька років знаємо, що їжа як кількісно, так і якісно впливає на склад мікробіоти. Ще одне недавнє дослідження показало, що дисбіоз, пов'язаний з респіраторно-синцитіальною вірусною інфекцією, також обумовлений втратою апетиту.
Той факт, що це підвищує ризик суперінфекції, був також відомим ?
Набагато менше. Десять або двадцять років тому деякі документи показали, що після обмеження калорій або голодування лабораторні тварини (переважно миші) іноді були більш сприйнятливі до зараження. Ми підтвердили, що це так. Якщо ми імітуємо харчову поведінку миші з грипом, тобто якщо ми даємо однакову кількість їжі неінфікованим мишам, ці миші худнуть, як і миші грипу, і набагато більш сприйнятливі до бактеріальної інфекції. Цікаво, що якщо мікробіота переноситься від цих мишей до мишей-реципієнтів, останні також більш схильні до зараження. Все це говорить про те, що втрата апетиту є основною причиною підвищеного ризику бактеріальної інфекції.
Таким чином, цей механізм суперінфекції не є специфічним для грипу. ?
Я думаю, що ми могли б знайти це явище при інших важких вірусних патологіях, навіть при неінфекційних патологіях. Наприклад, при важких опіках у людей із септичним шоком або інсультом настає дисбіоз, і ці пацієнти іноді вмирають від бактеріальної суперинфекції. В даний час ми вивчаємо, чи не може механізм бути подібним у моделях травми голови та септичного шоку у мишей.
Чи може це бути на роботі у пацієнтів із Covid19, який іноді викликає важку пневмонію? ?
Я не фахівець з коронавірусу, і перспектив бракує, але, наскільки я розумію, пацієнти в основному помирають від вірусної пневмонії. Функція легенів порушена, але інші органи, такі як нирки або серце, також не працюють, як і при важкому грипі. Тим не менше, я не був би здивований, якщо певна кількість пацієнтів помирає від вторинних бактеріальних інфекцій, як у випадку з грипом. Є багато подібності між грипом та коронавірусом. Потрібно дочекатися нинішніх європейських та американських досліджень, які будуть опубліковані через кілька місяців.
Чи може голодування також бути фактором ризику ?
Я не знаю, як поститись, але якщо за короткий проміжок часу спостерігається значна і сильна втрата ваги, я б зробив ставку на негативний вплив на мікробіоти. Мікробіоти потрібно їсти. Отже, якщо поглинається менше клітковини, це буде виробляти менше коротколанцюгових жирних кислот, що негативно позначиться на загальному здоров’ї. Сказавши це, я не дієтолог і не повинен ані радити, ані відмовляти від голодування. Особисто я б не надто ризикував.
У своєму дослідженні ви протидієте ефектам суперинфекції, діючи на клітинний рецептор. Це цікавий терапевтичний проспект ?
Ми успішно визначили мішень для ацетату в клітинах, рецептор FFAR2. Датський хімік дав нам конкретний агоніст для цього рецептора - молекулу, яка зв’язується з рецептором, як ацетат, і ми тестували його in vivo на мишах. Насправді цей агоніст імітує ефекти ацетату, припускаючи, що механізм, що сприяє суперинфекції, залежить від рецептора FFAR2. Чи заслуговує на розробку клінічних випробувань? Можливо, але перед тим, як розглядати такі випробування, спочатку необхідно краще зрозуміти, як працює цей агоніст, і підтвердити ці результати, можливо, за допомогою інших моделей. У будь-якому випадку, цей тип агоністів вже використовується у людей при лікуванні метаболічних захворювань і, як правило, добре переноситься.
Однак нефармакологічні перспективи також відкриваються. Оскільки ми знаємо, що зміна мікробіоти має віддалений вплив на захисні механізми в легенях, метою буде захист цієї мікробіоти, посилення її функціональних можливостей, зокрема, модуляції імунної відповіді в легенях. . Однією ідеєю було б приготувати його до зими, можливо, вживаючи більше клітковини, більше фруктів, щоб сприяти розвитку бактерій, які використовуватимуть ці волокна для утворення коротколанцюгових жирних кислот. Іншою ідеєю було б використовувати пробіотичні підходи, наприклад таблетки, що містять бактерії, які спеціалізуються на виробництві певних коротколанцюгових жирних кислот, таких як ацетат. Він уже існує, то чому б і ні ?