Хвороби печінки та досягнення, які можна очікувати від медичних досліджень
П’єр Бріссо,
Заслужений професор медицини,
Університет Ренна 1,
Член-кореспондент Національної медичної академії
Вступ
Найбільший орган в організмі людини і місце інтенсивного кровообігу, печінка є справжнім вуликом метаболічної діяльності, що відповідає виробничим функціям (вуглеводи, ліпіди, білки), зберіганню (наприклад, глюкози у вигляді глікогену), біотрансформації/очищення (ліки) та травлення (за допомогою солей жовчі, що сприяють засвоєнню жиру). Але цей метаболічний колос має глинисті ноги як через високий вплив зовнішніх агресорів, так і через внутрішні ризики дисфункції безлічі метаболічних реакцій, які він містить.
Такими факторами, які пошкоджують печінку, можуть бути такі, як алкоголь, віруси або наркотики. Вони можуть бути генетичними, як при деякій жовтяниці (або жовтяниці), так і при перевантаженні залізом гемохроматозу. Вони нарешті можуть носити змішаний характер, як при аутоімунних розладах.
Гепатологія - це медична дисципліна, присвячена захворюванням печінки. Це розпочалось у 1970-х роках, щоб стати дедалі автономнішим полем для всіх захворювань органів травлення (гепато-гастроентерологія).
Ми обговоримо основні теми, які ілюструють прогрес у пізнанні захворювань печінки та у догляді за пацієнтами, та висвітлимо основні проблеми гепатологічних досліджень.
Його цитують першим, оскільки він залишається історично важливою проблемою в гепатології. Основними терапевтичними досягненнями були, з одного боку, переваги кортикостероїдів при важкому алкогольному гепатиті, а з іншого - використання трансплантації печінки у випадках цирозу. Важливо зазначити, що з огляду на дефіцит трансплантатів та особливості причини пошкодження печінки, відбір потенційно трансплантованих пацієнтів є дуже строгим, що вимагає, крім серйозності печінкового впливу, і тривалого періоду відміни. перед початком цього процесу
Парадоксально, але в даний час медичні дослідження в цьому секторі обмежені, можливо, частково через великі труднощі з отриманням відповідних моделей тварин. Слід зосередитись на механізмах, що пояснюють індивідуальні відмінності токсичності печінки від алкоголю. Однак у зв'язку з цим слід зазначити демонстрацію ролі генетичного поліморфізму (PNPLA3) як фактора ризику пошкодження печінки у алкоголіків. Дослідження також повинні бути зосереджені на пошуку нових молекул, щоб "вимкнути" запалення печінки, створене алкоголем. Основна соціальна частка алкогольної печінки, безумовно, полягає, перш за все, в активній політиці боротьби з алкоголізмом, що включає відповідну медичну освіту з раннього віку, стимули до самоконтролю, розробку наркотиків. Обмеження алкогольної залежності (наприклад, баклофен, інтерес яких залишається на дискусії), опір економічному тиску та безперервна репресія ризикованих ситуацій гіпералкоолемії.
Його справжня назва - "безалкогольна стеатотична печінка" (термін "безалкогольна" обумовлений тим, що алкоголь, який також може спричинити жирову печінку, тут не бере участь). Зараз це головне захворювання печінки у всьому світі через поширеність, яка продовжує зростати у дорослих та дітей, так званого метаболічного синдрому. Цей синдром охоплює, більш-менш пов’язані, такі компоненти: надмірна вага, артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія (підвищений рівень холестерину), гіперглікемія (діабет), підвищений рівень сечової кислоти в крові (іноді з клінічними ознаками подагри).
Недавня патофізіологічна концепція полягає в тому, що, на відміну від того, що давно вважали, надлишок жиру в печінці далеко не завжди є оборотним і може спричинити справжній хронічний жировий гепатит ("стеатогепатит") із послідовністю гепатиту, фіброзу, цирозу, рак.
Великі питання залишаються вирішеними:
-
Які набуті або генетичні фактори схильні до переходу від простого стеатозу до стеатогепатиту? Деякі генетичні профілі "фасилітатора" (наприклад, поліморфізм гена PNPLA3) вже визначені;
Вірусна печінка
Це поле є самою ілюстрацією виконання гепатологічної дисципліни. Першим кроком було виявлення основних вірусів, відповідальних за гепатит, і можна припустити, що п’ять вірусів охоплюють майже всю область вірусних гепатитів: віруси A, B, D (пов’язані лише з B, яким він відбиває певну силу тяжкості), C та Е.
Віруси А (травне забруднення) та В (кров та статеве забруднення) отримують вигоду від надзвичайно ефективної профілактики вакцин. Дебати, по суті франко-французькі, щодо переносимості противірусної вакцинації В ніколи не повинні змушувати нас забувати про потенційну серйозність гепатиту В, який, на відміну від гепатиту А, може перейти в хронічну форму та призвести до раку печінки. Крім того, існує консенсус щодо того, що ця вакцинація чудово переноситься, якщо її робити в молодому віці. Хоча кілька пероральних препаратів, які зазвичай добре переносяться, можуть усунути запалення печінки (тобто гепатит), спричинене вірусом В, їм набагато складніше повністю знищити вірус. Який часто залишається інтегрованим у геном печінкова клітина, що піддає ризику реактивації та раку. Тому важливою метою є пошук ліків, здатних «викорінити» вірус із самих глибин ядра клітин, щоб отримати справжнє лікування.
Гепатит, спричинений вірусом С, який в основному передається через кров, є прикладом гепатологічного поля, яке отримало користь від фундаментальних досліджень, що призвели менш ніж за тридцять років до усунення (принаймні в розвинених країнах) ризику розвитку переливання через розробку дуже ефективних діагностичних маркерів крові, але також з перспективою медикаментозного вірусологічного викорінення.
Лікарська печінка
Існує два основних типи генетичних порушень. Одне з них стосується генетичної жовтяниці або жовтяниці. Ці стани характеризуються підвищенням рівня білірубіну в крові внаслідок дефекту його біотрансформації в печінці (білірубін потрапляє в печінку із селезінки, де утворюється внаслідок нормального процесу деградації еритроцитів). Найчастіше середньої тяжкості та без реальних патологічних наслідків у дорослих (де це відповідає частому так званому синдрому Гілберта) гіпербілірубінемія потенційно серйозна у новонароджених, коли її рівень стає високим через ризик токсичності мозку. Найчастіше простий вплив ультрафіолету ("синього світла") дозволяє протидіяти цьому ризику, але трапляються рідкісні ситуації, коли нездатність печінки "управляти" своїм білірубіном настільки велика, що потрібно поставити питання про те, щоб вдатися до трансплантація печінки.
Інший шлях - стимулювати вироблення печінкового гепсидину. Цей підхід передбачає відкриття молекул, які стимулюють конкретні мішені в молекулярному каскаді між його джерелом (причинною мутацією) і його кінцем (дефект синтезу печінки гепсидину). Іншою метою в контексті гемохроматозу, але що стосується багатьох інших генетичних захворювань, є виявлення придбаних та генетичних факторів, що пояснюють велику мінливість клінічної експресії між суб'єктами. Це дослідження, сприяне методам секвенування дуже високої пропускної здатності, вже дало можливість виявити у суб'єктів гемохроматозу деякі генетичні відхилення, що схильні до більшого перевантаження залізом або до більшого ризику розвитку цирозу.
Аутоімунна печінка
Печінка пухлини
Тут обговорюються дві умови.
Значний прогрес у галузі біології та візуалізації дозволив діагностичний підхід, який стає все менш і менш "інвазивним", тобто більше не вимагає використання біопсії печінки.
Таким чином, аналізи крові відіграють визначальну роль у трьох аспектах гепатологічної діагностики. Перший стосується оцінки функціональної якості печінки ("біологія печінки або функціональна оцінка"); друге стосується виявлення причини ("етіологічна біологія") із зростаючою кількістю маркерів алкоголізму, дисметаболізму, вірусу, аутоімунного захворювання або раку. Третій, недавній час, стосується морфологічного впливу на печінку ("морфологічна біологія"), а точніше оцінки простих аналізів крові на наявність печінкового фіброзу та його тяжкості (цироз).
Ультразвукове дослідження, КТ, МРТ (ядерно-магнітно-резонансна томографія) займають важливе місце в причинно-наслідковій діагностиці ураження печінки (УЗД при перевантаженні жиру, МРТ при перевантаженні залізом, три методи ідентифікації пухлини печінки). Ці методи візуалізації також представляють найбільший інтерес для оцінки тяжкості захворювання печінки, і зокрема розвитку цирозу. Слід додати еластографію печінки ("фіброскан"), яка останніми роками зробила революцію в сучасній практиці неінвазивної діагностики фіброзу печінки.
Це означає, що показання до пункційної біопсії були значно обмежені в останні роки, проте не зникаючи, оскільки гістопатологічні дані залишаються важливими, зокрема для точного діагнозу фіброзу, стеатогепатиту, аутоімунного захворювання, а також лише доброякісного ураження пухлини або особливо гепатоцелюлярної карцинома.
«Оброблена» печінка
Декілька аспектів медикаментозного лікування захворювань печінки обговорювались у попередніх розділах. Ми бачимо, що багато захворювань отримують користь від ефективних препаратів. Це особливо стосується вірусного та аутоімунного гепатиту. Основною метою досліджень є виявлення молекул, здатних зменшити цироз (стан, який найчастіше є незворотним), та сприяти регенерації гепатоцитів.
Ми не можемо обговорити лікування захворювань печінки, не вказавши істотну роль трансплантації печінки. Це зробило революцію у лікуванні серйозних захворювань печінки, будь то гострих (фульмінантний гепатит) або хронічних (важкий цироз або первинний рак печінки). Основними цілями клінічних досліджень у цій галузі є кращий відбір пацієнтів та боротьба з нестачею трансплантатів, з прагненням до складного розвитку техніки штучної печінки, головним чином, з метою забезпечення часового мосту в очікуванні трансплантата.
Висновок
Захворювання печінки отримали значний прогрес у розумінні їх механізмів, у розробці біологічних та візуалізаційних засобів, що зробило їх діагностику менш і менш інвазивною, а також у застосуванні лікувальних методів лікування (наркотики та трансплантація печінки) та все більш ефективних профілактичні препарати.
Необхідно підкреслити видатне місце французьких гепатологічних досліджень, як фундаментальних, так і клінічних, у багатьох з цих відкриттів: генетична характеристика пухлин печінки, розуміння гепатотоксичності лікарських засобів, знання метаболізму заліза, внесок морфологічної біології печінки, внесок еластографії в діагностика фіброзу, розробка першої противірусної вакцини В, оцінка нових противірусних методів лікування хронічних гепатитів В і С, перше використання жовчної кислоти проти аутоімунного холестазу тощо.
Багато проблем, що залишаються фізіопатологічними, діагностичними та терапевтичними, є потужною мотивацією для проведення досліджень, все ще настільки необхідних, щоб стати можливим завдяки політиці, яка підвищує підвищення наукових досліджень та дослідників до рівня національних пріоритетів.