Індукований кортикостероїдами діабет, часто зустрічається без стандартизованого лікування - Revue Médicale
резюме
Хоча мало вивчений, індукований кортикостероїдами діабет часто діагностується в клініці. В останні роки дослідження дозволили нам краще зрозуміти молекулярні механізми, що лежать в основі різних ефектів кортикостероїдів, і, таким чином, краще зрозуміти патофізіологію та прогностичні фактори індукованого кортикостероїдами діабету. В даний час, щоб уникнути короткострокових та довгострокових ускладнень, терапія інсуліном залишається методом вибору. Згадано декілька схем лікування, особливо в залежності від типу кортикостероїду, залишаючись максимально прагматичним для поліпшення терапевтичної прихильності.
Ця стаття націлена на огляд існуючої літератури про діабет, індукований кортикостероїдами, та сучасних терапевтичних стратегій.
Вступ
З часу свого відкриття в 1940-х роках глюкокортикоїди (ГК) були одними з найбільш широко використовуваних та ефективних методів лікування запальних або аутоімунних захворювань. 1 Однак їх метаболічні побічні ефекти є значними, особливо щодо вуглеводного обміну. 2
Індукований кортикостероїдами діабет - це часто зустрічається в клініці. Він має безліч патофізіологічних механізмів - від посиленого печінкового глюконеогенезу до периферичної резистентності до інсуліну або прямого токсичного впливу на β-клітину. Після ілюстрації клінічного випадку ми обговоримо визначення, епідеміологію, патофізіологію, фактори ризику та лікування індукованого кортикостероїдами діабету.
Презентація справи
Місіс П, 49 років, відома хворобою на ВІЛ при потрійній терапії, консультує через розлиті головні болі та міалгії, що призводять до великої астенії протягом п’ятнадцяти днів. Сканування мозку виявляє множинні ураження, що приймають контраст. Зважаючи на відсутність запального синдрому та кількості CD4 (кластер диференціації 4) у стандарті, інфекційна етіологія представляється малоймовірною. Торако-абдомінальна КТ з подальшою біопсією бронхів призводить до діагностики аденокарциноми легенів, метастатичної з самого початку.
Для зменшення ризику набряку мозку розпочинають терапію кортикостероїдами дексаметазоном. Кілька днів потому розвивається кортикостероїдний діабет, значення глюкози в крові досягає 13 ммоль/л.
Діагностичні критерії індукованого кортикостероїдами діабету
При діабеті, індукованому кортикостероїдами, в основному підвищується рівень цукру в крові після їжі; багато випадків можна недодіагностувати, якщо тестування проводиться лише на глюкозу натще. 3,4 Тому його слід вимірювати натщесерце та через дві години після їжі у будь-якого пацієнта, який отримує кортикостероїдну терапію. 5 Діагностичні критерії діабету, викликаного кортикостероїдами (глюкоза натще> 7 ммоль/л або після їжі> 11,1 ммоль/л), такі самі, як і ті, що застосовуються при цукровому діабеті загалом, за винятком того, що вони включають вплив ГК із нормальним глікованим гемоглобіном заздалегідь (Таблиця 1).
Діагностичні критерії індукованого кортикостероїдами діабету
Гурвіц та співавт. У дослідженні 11855 пацієнтів із колективу Medicaid 7 випадків виявили відносний ризик розвитку діабету, викликаного кортикостероїдами. Ризик зростає із збільшенням добової дози, отриманої від ГХ. Згідно з дослідженням «випадок-контроль», проведеним Gulliford et al., 8 частота індукованого кортикостероїдами діабету становить 2% серед амбулаторної популяції загальної практики. У своєму огляді літератури Clore et al. 3 свідчить про співвідношення шансів між 1,5 і 2,5, отже, подвоєний ризик діабету, викликаного ГХ, хоча точна поширеність індукованого кортикостероїдами діабету залишається невідомою. 9
У пацієнтів, які приймаються на загальну внутрішню медицину, підраховано, що приблизно 11% всіх пацієнтів отримують високі дози ГК (> 40 мг преднізону/добу принаймні більше 48 годин), у 64% пацієнтів розвивається принаймні один епізод гіперглікемії, і майже половина з них страждає на діабет. У пацієнта з нирковою трансплантацією спостерігається 18% випадків діабету після трансплантації. Однак цей результат посилюється ефектом циклоспорину, який, як відомо, зменшує компенсаторну продукцію інсуліну. 3,11 Індукований кортикостероїдами діабет - це врешті-решт періодична проблема, виявлена в амбулаторіях і навіть частіше в лікарнях.
Фізіопатологічні механізми індукованого кортикостероїдами діабету
За останні 60 років важливі відкриття покращили наше розуміння механізмів, пов'язаних з різними ефектами ГХ. Цей прогрес став можливим завдяки ідентифікації рецептора GC, білка, який зв'язує ДНК і діє як регулятор транскрипції. 1 Ці численні ефекти, отже, залежать від типу клітини, її стадії диференціювання та середовища. Таким чином, протизапальний ефект виражається втручанням у шляхи певних факторів транскрипції (NF-κB, AP-1), безпосередньою активацією певних генів (MKP-1, IL-10, IkB, GILZ, анексин-AI …) Та активація негеномних шляхів. Навпаки, вплив на метаболізм вуглеводів, схоже, пов’язаний з безпосередньою взаємодією з ДНК. 1.6
Індукований кортикостероїдами цукровий діабет пояснюється різними механізмами: підвищеним печінковим глюконеогенезом, протеолізом та ліполізом, периферичною резистентністю до інсуліну, пошкодженням β-клітин підшлункової залози та синергічним впливом кортикостероїдів з гормонами стресу (глюкагон та адреналін). 2,5,7,9,12
У особи, яка отримувала пероральний ГХ, спостерігається підвищення рівня інсуліну при тій же глікемічній стимуляції, що і у нелікованої особи, що свідчить про резистентність тканин із вторинним зниженням синтезу інсуліну, що призводить до індукованого кортикостероїдами діабету. 2,3,13,14 Фактично, інгібуючи метаболізм вуглеводів адипоцитів і м'язів за рахунок інгібування GLUT4 (транспортерів глюкози), ГК індукують значну стійкість до інсуліну, головного суб'єкта їх діабетогенного ефекту (рис. 2.3.5
ГХ: глюкокортикоїди; G6Pase: глюкоза-6-фосфатаза; GH: гормон росту; Гіпертонія: артеріальна гіпертензія; PEPCK: фосфоенолпіруваткарбоксикіназа.
Фактори ризику індукованого кортикостероїдами діабету
У своєму популяційному дослідженні Gurwitz et al. 7 відзначали ризик, безпосередньо пов'язаний із щоденною дозою отриманої ГК, віком та стаціонарним стаціонаром або госпіталізацією за чотири місяці, що передували зарахуванню. Були підняті й інші фактори ризику, такі як позитивний сімейний анамнез на діабет, існуюча непереносимість глюкози, високий індекс маси тіла. 4,11,14 Однак двома найважливішими предикторами є загальна доза отриманих глюкокортикоїдів та тривалість лікування (рис. 2). 3
Наскільки важливо попередити або лікувати індукований кортикостероїдами діабет ?
У літературі зафіксовано кілька випадків кетоацидозу або гіперосмолярної коми, пов'язаних з терапією кортикостероїдами, деякі із летальним наслідком. 10 Довгострокові наслідки діабету добре відомі, особливо щодо ризику зараження або мікросудинних захворювань. 4 Дослідження Ван ден Берге 15 показує, що у пацієнтів інтенсивної терапії, переважно хірургічних, невідомо, що страждали на діабет, але розвивається гіперглікемія, суворий контроль цього (від 4,4 ммоль/л до 6,1 ммоль/л) викликає зниження захворюваності і смертність. Інші дослідження підтверджують, що захистом є суворий контроль глікемії, а не прямий ефект інсулінотерапії. 16,17 Цей важливий сприятливий ефект був підтверджений іншими дослідженнями, проте з більш дозвільною мішенню (7,8-10 ммоль/л), що дозволяє уникнути надмірної смертності, пов'язаної з епізодами гіпоглікемії. 16.18.19
Засоби лікування діабету, викликаного кортикостероїдами
Рекомендації щодо лікування індукованого кортикостероїдами діабету (табл. 2) сильно відрізняються через відсутність даних, що дозволяють оптимально вести лікування. Оскільки ризик головним чином пов'язаний з впливом ГК, представляється розумним оцінити, чи можна зменшити дозу або навіть припинити.
Терапія інсуліном відповідно до дози та ваги глюкокортикоїдів
Ні дієтичні заходи, ні зменшення малорухливого способу життя, запропоновані для первинної профілактики, поки що не підтверджені літературою. 4.5.18
В якості лікування пропонуються пероральні антидіабетики (ADO), такі як сульфонілсечовини, метформін або тіазолідиндіони, хоча часто недостатні для досягнення задовільного глікемічного контролю. Крім того, пацієнт, якому потрібна кортикостероїдна терапія, часто має протипоказання до ОАД; вузький терапевтичний запас сульфонілсечовини в поєднанні з тривалим латентним дією тіазолідиндіонів часто виключає такі методи лікування при діабеті, індукованому кортикостероїдами. 3,5,9,16
Тому більшості пацієнтів буде потрібна інсулінотерапія з контролем рівня цукру в крові та регулярною корекцією. Рівень глюкози в крові після їжі підвищується при індукованому кортикостероїдами цукровому діабеті, що відповідає фармакодинамічному профілю ГХ із збільшенням інсулінорезистентності протягом дня. Так, Clore та ін. 3 елегантно пропонують адаптувати тип інсуліну до фармакодинамічного профілю призначеного глюкокортикоїду.
У разі лікування преднізолоном з піковою дзеркальною дією через 4-8 годин та тривалістю дії від 12 до 16 годин пропонується проміжний інсулін (Insulatard, Huminsulin Basal NPH). Цей інсулін буде вводитись після пробудження разом із споживанням преднізолону. Якщо пацієнт снідає, супутня ін’єкція швидкого інсуліну буде майже необхідною, інакше високий рівень цукру в крові буде помітний під час полуденної їжі. Інколи корисною альтернативою є пропонування попередньо змішаного інсуліну (NovoMix 30, HumalogMix 25, 50), який вводять безпосередньо перед сніданком і, можливо, також безпосередньо перед полуденним прийомом їжі, якщо рівень цукру в крові залишається високим протягом дня та ввечері. При застосуванні преднізолону високий рівень цукру в крові протягом дня спонтанно коригується протягом ночі, а ввечері слід уникати ін’єкцій інсуліну проміжної дії.
У разі введення дексаметазону, який має більшу тривалість дії, може бути запропонований повільний інсулін (Левемір або Лантус). Простий режим, адаптований відповідно до ваги пацієнта, таким чином, дозволяє регулювати дозу інсуліну до дози отриманого дексаметазону. 3 Цей метод сприяє дотриманню терапії та корекції дозування інсуліну після відміни кортикостероїдів. Якщо застосовувати лише повільний інсулін, постпрандіальну гіперглікемію не завжди можна добре контролювати, тому інші автори пропонують модель, яка базується на повільному введенні інсуліну вранці, пов’язаному з первинними інсулінами нового покоління (Humalog, NovoRapid, Apidra). 5,16,18 Це є більш ефективним, але передбачає повторне вимірювання рівня глюкози в крові, яке порівняно складно проводити амбулаторно, особливо при поступовому припиненні терапії кортикостероїдами. За відсутності інших досліджень Американська асоціація діабету (ADA) та Американська асоціація клінічних ендокринологів (AACE) рекомендують це внутрішньолікарняне управління. 19
Бажана ціль така ж, як і для інших типів діабету, з HbA1C 18,19
Нові перспективи звертаються до інкретинів, агоністів рецептора GLP-1 (глюкагоноподібний пептид-1). Таким чином, ексенатид зменшує гіперглюкагонемію та спорожнення шлунка, індуковане преднізолоном, збільшує секрецію інсуліну після їжі. Він також покращує толерантність до глюкози, не викликаючи гіпоглікемії, оскільки не стимулює секрецію інсуліну при наявності нормоглікемії. 9
Висновок
Сприятливий ефект глюкокортикоїдів іноді врівноважується значними шкідливими ефектами, такими як індукований кортикостероїдами діабет. Діагностичні критерії та терапевтичні цілі близькі до діабету 2 типу, але лікування індукованого кортикостероїдами діабету залишається неоднаковим через відсутність рекомендацій, підтверджених доказами. Оцінка нових спрощених протоколів, більш доступних для пацієнта, покращила б терапевтичну ефективність та прихильність.
Практичні наслідки
> Діагностичні критерії діабету, індукованого кортикостероїдами, аналогічні критеріям діабету 2 типу (рівень цукру в крові> 7 ммоль/л або після їжі> 11,1 ммоль/л), але в контексті впливу глюкокортикоїдів і без наявного діабету до цього
> Скринінг натще і через дві години після їжі у всіх пацієнтів, які перебувають на тривалій кортикостероїдної терапії, або якщо у пацієнта є фактори ризику розвитку індукованого кортикостероїдами діабету
> Двома основними факторами ризику є загальна доза та тривалість призначених глюкокортикоїдів, тоді як вік, індекс маси тіла, непереносимість глюкози та інституціоналізація також згадуються
> Периферична інсулінорезистентність є основним механізмом кортикостероїд-індукованого діабету
> Інсулінотерапія - це вибір лікування повільним інсуліном вранці в поєднанні з інсулінами нового покоління під час їжі
Бібліографія
Анотація
Незважаючи на те, що індукований кортикоїдами діабет є важливою клінічною знахідкою, все ще існує явна відсутність досліджень у цій галузі. В останні десятиліття проводились дослідження молекулярної регуляції основних протизапальних дій глюкокортикоїдів та їх побічних ефектів.
В даний час інсулін як і раніше залишається найкращим наявним варіантом лікування для запобігання середньо- та довгостроковим наслідкам повторних гіперглікемій.
Обговорюються деякі терапевтичні рекомендації, особливо щодо типу кортикостероїдів, залишаючись максимально прагматичним для покращення прихильності.
Наша мета - переглянути сучасну літературу про глюкокортикоїд-індуковану гіперглікемію та сучасні стратегії лікування.