Інгібітор DPP-4 або SGLT2 після відмови одного метформіну при цукровому діабеті 2 типу -
резюме
Вступ
Інгібітори DPP-4 та SGLT2
Метою цієї статті є обговорення переваг та недоліків додавання гліптину або гліфлозину у пацієнта, у якого T2DM недостатньо контролюється метформіном, призначеним у звичайній максимально переносимій дозі, ситуація, яка часто зустрічається в клініці. 11 Критерії відбору були обговорені з посиланням на конкретний клінічний випадок у недавньому внеску. 12
Аргументи на користь призначення інгібітора DPP-4
Інгібітори DPP-4 мають кілька переваг перед сульфаніламідами, серед яких найчастіше виділяються наступні чотири. 13,14 Найбільш очевидною перевагою є відсутність ризику гіпоглікемії, оскільки секреція інсуліну стимулюється залежно від глюкози, на відміну від механізму дії сульфаніламідів. Другий - це нейтральність ваги, на відміну від приросту ваги, який зазвичай спостерігається при застосуванні сульфаніламідів. Третій стосується кращої стійкості антигіперглікемічного ефекту. Дійсно, якщо рівень інгібіторів DPP-4 менш потужний протягом перших місяців, він зберігається протягом більш тривалого періоду, тоді як сульфаніламіди піддаються більш-менш швидкому виходу. Нарешті, четвертий стосується меншого ризику лікарських взаємодій, джерела несприятливих явищ. 16
Нарешті, інгібітори DPP-4 продемонстрували свою серцево-судинну безпеку, на відміну від сульфаніламідів, щодо яких суперечки продовжуються. 20 Таким чином, неінфедієнтність порівняно з плацебо (тим самим підтверджуючи серцево-судинну безпеку інгібіторів DPP-4, як вимагало Американське управління з питань харчових продуктів і медикаментів), була об'єктивована в трьох великих проспективних клінічних випробуваннях щодо саксагліптину, алогліптину та ситагліптину, відповідно в SAVOR-TIMI 53, EXAMINE та TECOS, як обговорювалось у попередній статті. 21 Однак жодне з цих досліджень не продемонструвало переваги, тобто продемонструвало зменшення основних серцево-судинних подій порівняно з групою, яка отримувала плацебо21, тоді як про істотне зниження, включаючи серцево-судинну смертність та смертність від усіх причин, повідомляли при застосуванні емпагліфлозину, селективного інгібітора SGLT2, у дослідженні EMPA-REG OUTCOME. 22.23
Аргументи за та проти призначення інгібітора DPP-4 після невдалої терапії метформіном зведено у таблиця 2.
Призначення інгібітора DPP-4 або інгібітора SGLT2
Аргументи на користь призначення інгібітора SGLT2
Інгібітори SGLT2 діють незалежно від інсуліну, знижуючи нирковий поріг реабсорбції глюкози та примушуючи глюкозурію. 9.24 Шляхом зменшення глюкотоксичності вони побічно покращують залишкову секрецію інсуліну та чутливість тканин до інсуліну (таблиця 3). 25 Як і інгібітори DPP-4, вони не викликають гіпоглікемії при додаванні до терапії метформіном (обидва класи лише незначно підвищують цей ризик при додаванні до сульфонілсечовини або лікарської терапії. Інсулін). Показано, що 26 гліфлозинів знижують рівень глікованого гемоглобіну (HbA1c) дещо більше, ніж гліптини, особливо якщо початковий рівень HbA1c вищий (> 8,5% або 69 ммоль/моль), тоді ця ефективність цілком порівнянна, якщо рівень HbA1c лише помірно підвищений (близько 7,5–8% або 58–64 ммоль/моль). Ця різниця пояснюється тим, що ступінь глюкозурії, спричиненої інгібіторами SGLT2 (і, отже, їх антигіперглікемічний потенціал) залежить від ступеня гіперглікемії, тоді як здатність секреції інгібіторів DPP-4 зменшується при важкій гіперглікемії, що свідчить про відносну підшлункову залозу виснаження бета-клітин.
Порівняння характеристик інгібіторів DPP-4 та інгібіторів SGLT2
Глюкозурія викликає втрату калорій, що сприяє значній втраті ваги, навіть якщо це частково сповільнюється компенсаційним збільшенням споживання їжі. 25,27 У пацієнтів із СД2 або ожирінням втрата ваги є перевагою перед гліптинами, які є нейтральними до ваги. Крім того, глюкозурія супроводжується натрійурезом, і цей діуретичний ефект сприяє зниженню артеріального тиску, особливо в систолічному компоненті. 28 Слід пам’ятати, що гліптини навряд чи змінюють артеріальний тиск, що може становити перевагу для гліфлозинів у пацієнта з гіпертонічною хворобою на СД2. Іншим ефектом інгібіторів SGLT2, який також пояснюється нирковим механізмом дії, є посилена екскреція сечової кислоти з сечею, що призводить до значного зменшення рівня урикемії, серцево-судинних та незалежних факторів ризику. 29
Потенційною перевагою гліфлозинів є те, що їх можна успішно застосовувати в комбінації з агоністом рецептора глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1), іншого класу, який продемонстрував серцево-судинну та ниркову захист у дослідженні LEADER. 23 Це не так у випадку з гліптинами, які мають однаковий механізм дії з агоністами рецепторів GLP-1, 31,32 і, отже, не приносять користі в поєднанні з останніми. 33
Значну перевагу на користь інгібіторів SGLT2 надали результати перспективного клінічного дослідження EMPA-REG OUTCOME, яке продемонструвало значне зменшення основних серцево-судинних подій та смертності 22, а також ниркових подій 34 у хворих на Т2ДМ. лікування емпагліфлозином порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. 23 Це є явною перевагою інгібітора SGLT2 перед інгібіторами DPP-4 у пацієнтів з T2DM з дуже високим серцево-судинним ризиком, оскільки гліптини в умовах дослідження та у порівняно порівняних групах населення T2D можуть демонструвати лише неповноцінність порівняно з плацебо. 21 Крім того, емпагліфлозин в даний час визнаний вибором лікування у хворих на СД2 із серцево-судинною історією в кількох останніх європейських національних рекомендаціях та в останньому документі, що підсумовує "Стандарт медичної допомоги" Американської діабетичної асоціації. 3
Перевага на користь інгібіторів SGLT2 є, мабуть, найбільшою у пацієнтів із СД2 із серцевою недостатністю або з високим ризиком розвитку подібного ускладнення. Дійсно, не можна нехтувати контрастними результатами, отриманими з гліптинами (підвищений ризик госпіталізації з приводу серцевої недостатності із саксагліптином у САВОР-ТІМІ 53 та нейтральність із ситагліптином у ТЕОС) 21 та із емпагліфлозином (ризик госпіталізації з приводу серцевої недостатності значно зменшений на 35% у РЕЗУЛЬТАТ EMPA-REG). 22,23,35 Емпагліфлозин також був визнаний додатковим засобом лікування серцевої недостатності в останніх рекомендаціях Європейського кардіологічного товариства. 36
Недолік гліфлозинів порівняно з гліптинами полягає у дещо менш сприятливому профілі безпеки, зокрема, у підвищеному ризику генітальних мікотичних інфекцій (більш виражений у жінок, ніж у чоловіків); інші небажані ефекти рідкіші, включаючи інфекції сечовивідних шляхів, явища гіпотонії та дегідратації, яких слід побоюватися, особливо у літніх людей, ослаблених пацієнтів або при застосуванні діуретиків, особливо з ручкою. 26
Інший недолік інгібіторів SGLT2 пов’язаний із втратою ними ефективності за наявності ниркової недостатності через їх специфічний нирковий механізм дії. 37 Отже, цей фармакологічний клас більше не представляє підтвердженого терапевтичного варіанту, коли ШКФ опускається нижче 60 мл/хв/1,73 м 2 і, a fortiori, нижче 45 мл/хв/1,73 м 2. Пам’ятайте, як уже згадувалося раніше, що метформін можна застосовувати пацієнтам із СД2 із СКФ від 30 до 60 мл/хв/1,73 м 2, як і гліптини, з певними основними запобіжними заходами, зокрема коригуванням дозування. 7 Однак слід зазначити, що в дослідженні EMPA-REG ISUTCOME майже у чверті пацієнтів показник ШКФ становив від 30 до 60 мл/хв/1,73 м 2, і тим не менше ці пацієнти, тим не менше, отримували переваги інгібітора SGLT2 без будь-якого особливий несприятливий прояв. 34 Крім того, емпагліфлозин суттєво зменшував появу ниркових подій і після початкового тимчасового зменшення ШКФ сповільнював падіння ШКФ порівняно з плацебо, мабуть, завдяки специфічному внутрішньонирковому ефекту (тубулогломерулярний зворотний зв'язок). 34
Нарешті, застосування інгібіторів SGLT2 було пов’язано з підвищеним ризиком епізодів кетоацидозу, але найчастіше це траплялось у позамірних випадках (діабетики 1 типу) або у виняткових обставинах (наприклад, безпосередній післяопераційний період). 38 Крім того, слід зазначити, що Адміністрація США з питань харчових продуктів і медикаментів випустила попередження щодо можливого ризику переломів та ампутацій пальців ніг, звітуючи про кілька рідкісних побічних явищ цього типу у дослідженні CANVAS з канагліфлозином. Однак підвищений ризик такого типу подій, про який не повідомляли при застосуванні емпагліфлозину та дапагліфлозину, потребує підтвердження.
Аргументи за і проти призначення інгібітора SGLT2 після невдалої терапії метформіном зведено у таблиця 2.
Аргументи на користь можливої комбінації гліптину та гліфлозину
Існує обгрунтування комбінації інгібітора DPP-4 та інгібітора SGLT2, 39 як ми вже обговорювали в попередній статті в Swiss Medical Review. 40 Комбінація обох виявилася ефективною і добре переноситься. 41
Ці два фармакологічні класи діють за різними та потенційно взаємодоповнюючими механізмами дії. Інгібітори DPP-4 в першу чергу націлені на ендокринну підшлункову залозу (стимуляція секреції інсуліну та зменшення секреції глюкагону, як залежно від глюкози). З іншого боку, інгібітори SGLT2 спеціально орієнтовані на нирки (підвищена глюкозурія), з наступним зменшенням глюкотоксичності позитивними непрямими ефектами на секрецію інсуліну та чутливість до інсуліну, як уже зазначалося. Тому існує обґрунтування поєднання цих двох фармакологічних класів. 39,40 Наприклад, інгібітори SGLT2 збільшують вироблення глюкагону, тоді як інгібітори DPP-4 зменшують його, тому додавання гліптину до гліфлозину зменшує збільшення вироблення глюкози в печінці, про яке повідомляють інгібітори SGLT2. 25 Повідомлялося про більш помітне зниження рівня HbA1c при комбінаціях саксагліптин/дапагліфлозин та лінагліптин/емпагліфлозин у порівнянні з кожним протидіабетичним засобом, прийнятим окремо, без погіршення профілю безпеки, як ми вже повідомляли раніше. 40
Найкращим доказом того, що поєднання двох фармакологічних підходів представляє інтерес, є той факт, що дві фіксовані комбінації щойно отримали дозвіл на продаж від Європейського агентства з лікарських засобів (EMA), комбінації саксагліптин-дапагліфлозин 42,43 та лінагліптин-емпагліфлозин 44,45 (таблиця 1). В даний час ще одна комбінація ситагліптин-ертугліфлозин знаходиться на стадії клінічного дослідження. Однак цей тип комбінації поєднує в собі два більш дорогі препарати, можливе обмеження, яке слід враховувати з фармако-економічної точки зору.
Висновок
Після відмови від монотерапії метформіном клініцист має вибір варіантів лікування. Серед пероральних препаратів все більше місця займають два класи - інгібітори DPP-4 та SGLT2. Після невдачі монотерапії метформіном існують аргументи на користь того чи іншого фармакологічного класу, і вибір може бути зроблений відповідно до індивідуальних особливостей пацієнта за індивідуальним підходом (рисунок 1).
Схематичний фенотиповий підхід, що керує терапевтичним вибором