Кальцифікуюча уремічна артеріопатія (кальцифілаксія) - Swiss Medical Review
резюме
Ми представляємо випадок пацієнта з термінальною стадією захворювання нирок на діалізі, у якого розвиваються хворобливі вузликові ураження підшкірної клітковини, що прогресують до поступово поширюваного некрозу. Діагноз кальцифікуючої уремічної артеріопатії ставиться на підставі патологічного дослідження об'єктивної жирової тканини з вогнищами некрозу та кальцифікатами стінок артеріоли. Описано клінічну картину цього суб’єкта, яка пов’язана з високим рівнем смертності, а також сучасні погляди на його патогенез, профілактику та лікування.
Клінічний випадок
71-річний пацієнт, який, як відомо, має термінальну стадію ниркової недостатності (ESRD) при діабетичній нефропатії, проводить гемодіаліз протягом п’яти років, консультується через сильний болі в суглобах у передній частині стегон і литок.
Під час клінічного обстеження ми помічаємо наявність болючих підшкірних вузликів на внутрішній стороні правого стегна з перекритою еритемою. Біопсія виявляє жирову тканину з вогнищами некрозу, кальцифікації стінок артеріоли та наявності мікротромбів, що дозволяє припустити некротизуючий паннікуліт на тлі кальцифікуючої уремічної артеріопатії (AUC) (Рисунок 1).
Вступ
Кальцифікати м’яких тканин і, зокрема, судинні кальцифікації є частим ускладненням хронічної ниркової недостатності. Вони можуть впливати на артеріоли шкіри та шкірних тканин і бути причиною кальцифікуючої уремічної артеріопатії (AUC, раніше кальцифілаксія), ускладнення, що виникає майже виключно у пацієнтів із ШОЕ (90% описаних випадків).
Історичний
У 1962 р. Ганс Сейл спостерігав появу кальцифікатів у тканинах щурів, які раніше зазнавали дії «сенсибілізаторів» (високих доз фосфатів, кальцію або ПТГ), а потім зазнавали «провокації», наприклад, місцевої травми. Ін’єкція глюкокортикоїдів або яєчний альбумін. Думаючи про алергічну реакцію, він ввів термін "кальцифілаксія", термін, який тоді застосовували для подібних уражень, що з'явилися у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності (ESRD). Згодом, оскільки було виявлено, що кальцифікати є судинними та не викликані алергічною реакцією, був запропонований термін кальцифікуюча уремічна артеріопатія (AUC).
Епідеміологія
AUC є насамперед ускладненням ШОЕ (90% випадків) 1, де його поширеність коливається від 1 до 4%. 2 Захворюваність приблизно 1% постійно зростає, а середній вік початку захворювання становить 48 років. 1 Ця патологія пов'язана з високим рівнем смертності (від 40 до 86% залежно від ряду) внаслідок суперінфекції шкірних виразок, що призводить до сепсису. Типовий пацієнт - жінка, страждає ожирінням, діабетом, перебуває на діалізі щодо ШОЕ та має вторинний гіперпаратиреоз із підвищеним вмістом фосфокальцину.
Клінічна картина
Шкіра та підшкірна клітковина є основними задіяними ділянками. Ураження проксимальні в 68% випадків, 1 розташоване в жирових областях (стегна, сідниці, живіт).
Спочатку ураження найчастіше виявляються у вигляді еритематозних або фіолетових плям, що може припускати ліведо, екхімоз (малюнок 2) або утворення вузлів або нальоту, еритематозні чи ні, дуже болючі та нерідко симетричні, суміжні вздовж внутрішньої сторони кінцівки, які стикаються. Ці ураження зазвичай прогресують до виразок і пролежнів (рисунок 3).
Біль сильний, невропатичного типу, а іноді стійкий до лікування.
Диференціальний діагноз широкий і включає целюліт або паннікуліт, інфекційний чи ні, а також всю етіологію виразок, гематом та некрозу шкіри.
Діагностичний
Визначення характерних уражень шкіри в умовах ШОЕ зазвичай достатньо для того, щоб запропонувати діагноз. Біопсія часто робиться для підтвердження підозри та виключення інших діагнозів, таких як інфекційний некроз або хвороба емболії холестерину. Вона виявила васкулопатію без васкуліту артеріол дерми та гіподерми, що характеризується кальцифікацією середовища та фіброзом інтими, що призводить до звуження просвіту (рисунок 4). Іноді спостерігаються також тромби фібрину (рис. 5). Ця облітеруюча васкулопатія викликає ішемію перфузійної території з подальшим некрозом жирової тканини та/або шкірної тканини, відповідальної за клінічні прояви (рис. 6).
Фактори ризику
Оскільки AUC є нечастою організацією, проведені дослідження, як правило, охоплюють лише невелику кількість випадків. Згадано багато факторів ризику, але статистично їх підтримують лише деякі. Ретроспективне дослідження за участю 64 пацієнтів, однак, було опубліковане в 2007 році. Це підтверджує, що найбільш значущим фактором ризику є ниркова недостатність. Насправді 77% пацієнтів перебували на діалізі, а 69% інших мали ХНН середнього та важкого ступеня. 3
Часто згадуваним фактором є порушення параметрів кісткового метаболізму: гіперпаратиреоз, гіперфосфатемія, гіперкальціємія та збільшення фосфокальцинового продукту. У згаданому вище дослідженні було виявлено, що лише фосфокальциновий продукт, що перевищує 70 мг 2/дл 2, є статистично значущим (у п’ять разів частіше у групі пацієнтів з АВС). Ожиріння також є статистично значущим фактором ризику в цьому дослідженні, як і лікування кортикостероїдами.
Травма, така як ін'єкція інсуліну, стискання шкіри або прикладання льоду, може спричинити пошкодження AUC.
Кавказька раса також є загальновизнаним фактором ризику, оскільки частота зустрічальності в інших расах набагато нижча; те саме стосується жіночої статі, жінки постраждали втричі більше, ніж чоловіки. 5
Показано, що гіпоальбумінемія суттєво корелює з ризиком розвитку AUC. 6 Також зустрічається антикоагуляція антивітаміном К (VKA), який часто називають фактором, що схильний до розвитку. Інші фактори ризику, які іноді згадуються, наведені в таблиці 1.
Фактори ризику кальцифікуючої уремічної артеріопатії
Патогенез
Отже, кальцифікати артеріол є причиною AUC. Вони розвиваються тихо роками, на відміну від гострих інфарктів шкірних тканин.
Спочатку вважалося, що кальцифікації судин спричинені пасивним процесом, порушення в гомеостазі кальцій-фосфат сприяє осадженню кристалів гідроксиапатиту. Недавні експерименти з культурами клітин та мишами-нокаутами підтверджують гіпотезу про те, що це активно регульований механізм.
Гіперфосфатемія може спричинити трансформацію гладком'язових клітин судин в остеобластоподібні клітини. Кажуть, що гени регулюються вгору, даючи цим клітинам здатність виробляти кісткові білки. 7
Серед цих білків, як вважають, одні діють як інгібітори кальцифікації, а інші як промотори. Уремія сприяла б дисбалансу на користь прокальцифікуючих факторів. 8
Профілактика та лікування
Терапевтичний підхід повинен бути мультидисциплінарним. Дійсно, лікування, орієнтоване лише на догляд за ранами, майже не мало б шансів на успіх.
Оскільки AUC переважно впливає на пацієнтів із ШОЕ, найважливішим заходом для запобігання його виникненню та лікування уражень є підтримка контролю параметрів кісткового метаболізму. Досягнення цільових показників, рекомендованих Національним фондом нирок, для вмісту кальцію в сироватці крові (2,1-2,4 ммоль/л), фосфатемії (1,1-1,8 ммоль/л), фосфокальцинового продукту (менше 4,5 ммоль 2/л 2) та рівень ПТГ (150-300 пг/мл) повинен зменшувати захворюваність та смертність цих пацієнтів, що, на жаль, можливо в кращому випадку лише у 15% пацієнтів із ШОЕ. 9
З цією метою застосовують фосфатні хелатори, коли фосфатемію неможливо контролювати за допомогою дієтичних заходів та діалізу. Оскільки обмеження фосфатів можливе лише за рахунок зменшення споживання білка, воно тим не менше несе підвищений ризик смертності. Нові методи діалізу дозволяють покращити елімінацію, і іноді пропонується збільшити кількість сеансів. 10 Оскільки зв’язуючі з фосфатом кальцію мають недолік у збільшенні споживання кальцію, іноді застосовують зв’язуючі без кальцію фосфати (севеламер). 7
Прийом вітаміну D (кальцитріолу) та кальцію, одночасно знижуючи рівень ПТГ, може спричинити погіршення гіперфосфатемії та розвиток гіперкальціємії. Тому ці внески іноді повинні перериватися. У випадках AUC, пов’язаних з гіперкальціємією, також застосовувались діалізати з низьким вмістом кальцію. 11
Нещодавно запропонована терапія полягає у застосуванні тіосульфату натрію, катіонного хелатора, який спочатку використовувався для лікування неревмійованих хворих на нирковий літіаз для підвищення розчинності відкладень кальцію. 12
Кальциміметичний засіб (синакальцет) є схваленим засобом лікування вторинного гіперпаратиреозу у пацієнтів на діалізі. Це працює, надаючи негативні відгуки про секрецію ПТГ. Це одночасно знижує рівень кальцію, фосфату та фосфокальцинового продукту і може бути особливо корисним у випадках гіперпаратиреозу, резистентного до лікування, та коли паратиреоїдектомія неможлива. 13 Кілька випадків AUC, які успішно лікували цією молекулою, вже були описані. 14
Щодо паратиреоїдектомії, нинішній консенсус полягає у тому, щоб розглянути її у пацієнтів з високим рівнем ПТГ (більше 500 пг/мл) та ураженнями, стійкими до медикаментозного лікування. 13
Нещодавно повідомлялося, що бісфосфонати були корисними протягом декількох випадків AUC. 15 Іншим заходом, який часто пропонують, є зупинка VKA та перехід на терапію гепарином.
Як бачимо, заходи профілактики та лікування AUC залишаються обмеженими у здійсненні та ефективності, включаючи важкі терапевтичні заходи і часто важкі у застосуванні.
Полегшення болю, невропатичного типу, часто є проблемою і вимагає іноді великих доз опіоїдів.
Профілактичні заходи слід застосовувати негайно за підозрою на діагноз і бажано до появи виразок, оскільки смертність більша, ніж у випадку невиразкових уражень. Місцеве та системне лікування антибіотиками часто необхідне для боротьби з інфекцією та запобігання розвитку сепсису.
Лікування виразок та пролежнів суперечливе. Деякі пропонують делікатну дебридацію протеолітичними ферментами, 10 інші рекомендують повне висічення некротичної тканини з можливим зверненням до терапії VAC (за від’ємного тиску), 17 до гіпербаричної кисневої терапії 10 та до трансплантатів, іноді навіть до ампутації l.
Еволюція клінічного випадку (катамнез)
У цього пацієнта показники кісткового метаболізму знаходились у межах рекомендованих цільових значень. Відома діабетом 2 типу, її лікували ін’єкціями інсуліну. Вона не страждала ожирінням (ІМТ 21) і проходила лікування АВК. Тому вона представила як фактори ризику ІРТ, ін’єкції інсуліну та VKA.
Як тільки діагноз був поставлений на підставі гістологічного дослідження, VKA зупинили на користь антикоагуляції гепарином, посилили сеанси діалізу, розпочали бісфосфонати, а також антибіотикотерапію Аугментином iv. Некроз вогнищ поширення, незважаючи на місцеву допомогу, хірургічне оброблення потім було виконано. Незважаючи на ці різні способи лікування, результат був несприятливим, з прогресуванням ділянок некрозу та збереженням значного болю. Потім пацієнт прийняв рішення зупинити гемодіаліз. Вона отримала комфортну допомогу і через кілька тижнів померла.
Обговорення
Цього пацієнта госпіталізували до гериатричного відділення, що часто буває у стаціонарних хворих на діаліз. У цьому контексті це патологія, з якою закликають геріатрів і знають, як її розпізнати. Однак, як це часто буває в геріатрії, патології вже досить розвинені, коли їх виявляють, що обмежує терапевтичні можливості, і AUC, схоже, не ухиляється від цього правила, як це демонструє огляд літератури.
Отже, виникнення таких уражень у геріатричному контексті повинно, на наш погляд, спричинити несприятливий розвиток подій та спонукати клініциста підійти до ситуації з паліативної точки зору. Представлений тут випадок це чудово ілюструє.
Крім того, хоча профілактичні заходи, що рекомендуються в даний час, по суті засновані на контролі метаболізму фосфокальцину - контроль, який також націлений на всіх пацієнтів з ШОЕ, - цей пацієнт, який не виявив точно жодної аномалії цих параметрів, все одно розвинув ці ураження. Це свідчить про роль інших важливих факторів ризику, поки що невідомих.
Висновок
Коли у пацієнта з ESRD з’являються хворобливі ураження шкіри шкіри або підшкірної клітковини, слід запідозрити AUC.
Незважаючи на те, що патогенез AUC досі незрозумілий, цей синдром, проте, є результатом безлічі факторів, що призводять до закупорки дрібних судин, у яких роль метаболізму фосфокальциту виглядає переважною.
Важливо поставити діагноз до розвитку виразок, щоб швидко ввести терапевтичні заходи і, таким чином, поліпшити прогноз, який залишається похмурим, однак досягнення терапевтичних методів дозволяють нам сподіватися на кращу профілактику цього захворювання.
Стратегія пошуку та критерії відбору
Дані, використані для цього огляду, були визначені шляхом пошуку статей Medline, опублікованих англійською, французькою або німецькою мовами з 1996 року в галузі нефрології, внутрішньої медицини чи дерматології. Статті були включені до списку літератури, якщо вони представляли оригінальний підхід до кожного з основних розділів огляду. Основними ключовими словами, використовуваними для пошуку, були "кальцифілаксія", "кальцифілаксія", "кальцифікуюча уремічна артеріолопатія" та "кальцифічна уремічна артеріолопатія".
Практичні наслідки
> Слід згадати кальцифікуючу уремічну артеріопатію (AUC), коли у пацієнта з термінальною стадією захворювання нирок з'являються хворобливі ураження шкіри, тип livedo, вузлики або ущільнення
> Діагностична підозра ґрунтується на клінічних аргументах, але гістологія підтверджує діагноз AUC, виділяючи артеріолярні кальцифікати та облітеруючий фіброз інтими
> Терапевтичний підхід при цьому синдромі, наслідком якого є летальний результат у 60-80% випадків, повинен бути мультидисциплінарним і включати контроль параметрів кісткового метаболізму, лікування ран та полегшення болю. Видається також відміна препаратів вітаміну К та використання бісфосфонатів
Бібліографія
Анотація
Ми представляємо випадок пацієнта з нирковою недостатністю на кінцевій стадії, який отримував гемодіаліз, у якого розвинулися хворобливі вузлики підшкірного відділу, які прогресували до виразково-некротичних уражень, поступово поширюючись. Діагноз кальцифічної уремічної артеріолопатії був поставлений на підставі гістологічних висновків, що показують жирову тканину з некротичними ділянками та кальцифікатами середовища артеріол. Ми описуємо клінічну картину цього синдрому, який пов’язаний з високою смертністю, і відновлюємо фактичні уявлення про патогенез, діагностику, профілактику та лікування.