Кишкова мікробіота cl; від vo; ви між ними; об; сидіти; материнської та

Ен-Лор Барботен, 1, 2 ** Паоло Джакобіні, 1 та Вінсент Прево 1 *

ними

Ключові слова MeSH: Тварини, Мозок, Самка, Шлунково-кишковий мікробіом, Шлунково-кишковий тракт, Миша, Ожиріння, Вагітність, Ускладнення вагітності, Затримка впливу пренатального впливу на фактори ризику, Соціальна поведінка, ембріологія, фізіологія, мікробіологія, метаболізм

Кишкова мікробіота - це екосистема, що складається з мікроорганізмів (переважно бактерій), що живуть у симбіозі зі своїм господарем [1]. Доведено, що його склад може змінюватися залежно від типу дієти [2]. Недавні дослідження показали, що мікробіота надає фізіологічні ефекти, і дисбаланс цього називається дисбіозом [12] (→) може бути причетним до певних патологій, таких як ожиріння [13] (→) або аутизм [3, 4, 14] (→).

(→) Див. Новелу S. Normand et al., M/s n ° 6-7, червень-липень 2013 р., Сторінка 586

(→) Див. «Синтез» Л. Гензера та співавт., M/s n ° 5, травень 2016 р., Сторінка 461

(→) Див. Синтез А. Ель Каутарі та ін., M/s n ° 3, березень 2014 р., Сторінка 259

Здається, існує також зв’язок між ожирінням матері та виникненням відхилень у розвитку нейрометрії, включаючи, зокрема, розлади аутистичного спектра у дітей [5].

Недавнє дослідження Баффінгтона та його колег, опубліковане в Cell [6], справді повідомляє, що дієта з високим вмістом жиру, що викликає ожиріння у вагітних мишей, була пов'язана з поведінковими розладами, пов'язаними з модифікацією мікробіоти у потомства (рис. 1).

Спочатку автори вивчали вплив материнської дієти на нейророзвиток потомства. Для цього самки мишей піддавались обесогенної дієти з високим вмістом жиру (HFD) порівняно з мишами, які піддавались звичайній дієті протягом 8 тижнів до гестації. Нащадків усіх мишей відлучали через 3 тижні, а потім годували стандартною дієтою. Навички соціалізації молодих мишей вивчали через 4 тижні, використовуючи дослідження поведінки клітини 1. Результати показують, що нащадки жінок, які отримують дієту з високим вмістом жиру, менш товариські, ніж нащадки від дам, яким дають стандартний раціон.

Для того, щоб вивчити причинно-наслідковий зв'язок між дієтою з високим вмістом жиру та дисбіозом у нащадків, бактеріальний склад кишечника молодих мишей оцінювали шляхом секвенування 16S РНК, що міститься в їх фекаліях [15] (→).

(→) Див. «Синтез» Дж. Вайссенбаха та А. Сгіра, сторінка 937 цього випуску

Цей аналіз виявляє, що мікробіота немовлят, народжених від матерів, які піддаються гіперліпідній дієті, менш диверсифікована, підтверджуючи тим самим, що дисбіоз матері, спричинений типом дієти, передається потомству.

Хоча склад мікробіоти унікальний для кожної особини, оскільки миші є копрофагами, мікробіота мишей, що мають одну клітку, переноситься від однієї особини до іншої. Таким чином, для того, щоб визначити, чи можна уникнути виникнення поведінкових розладів, збалансувавши мікробіоти, проводили експерименти спільного проживання між нащадками самок мишей, які отримували два типи дієти. Результати показують, що спільне проживання відновлює збалансований філогенетичний профіль мікробіоти у нащадків мишей, які піддавалися гіперліпідній дієті. З іншого боку, виявляється, спільне проживання мишей також запобігає появі розладів соціалізації.

Однак автори показали під час експериментів з перенесення фекальної мікробіоти (від потомства мишей, які піддавались гіперліпідній дієті або до класичної дієти) до аксенових мишей (без мікробів), що існувало вікно нервово-розвитку. Під час якого відновлення мікробіоти значно покращило соціальну поведінку. Дійсно, лише миші, які отримали фекальну мікробіоти (від нащадків мишей, які піддавались класичній дієті) через 4 тижні після народження (під час відлучення), демонструють нормальну соціалізацію, тоді як пізніший прийом мікробіоти (через 8 тижнів) не дає змінити свою поведінку.

Метагеномний аналіз калу молодих мишей виявляє, що кількість певних видів особливо зменшується в мікробіоті нащадків мишей, які піддаються гіперліпідній дієті. З них було виявлено, що Lactobacillus reuteri є найбільш постраждалим видом з концентрацією, яка в 9 разів нижча, ніж у мікробіоти контрольної популяції.

Потім автори припускають, що якщо дефіцит L. reuteri відповідає за появу розладів поведінки та соціалізації, його повторне впровадження в мікробіоти може виправити ці симптоми. Для того, щоб перевірити цю гіпотезу, L. reuteri додали у воду, яку мали молоді щенята під час відлучення, протягом 4 тижнів. Серед мишей від матерів, які піддаються дієті з високим вмістом жиру, ті, хто отримує воду, збагачену L. reuteri, демонструють кращу соціалізацію. Крім того, хоча введення живого штаму L. reuteri покращує соціалізацію у мишей, інтродукція неактивного (теплозахищеного) штаму або інших видів Lactobacillus не змінює поведінку, підтверджуючи тим самим специфічність L. reuteri для запобігання поява розладів.

Однак поліпшення поведінки стосується не всіх симптомів, виявлених при РАС. Справді, здається, мікробіота кишечника не впливає на повторювану поведінку, а лише покращує симптоми, пов'язані з дефіцитом у спілкуванні та соціальній взаємодії.

У 2013 році Poutahidis et al. показали, що L. reuteri підвищує рівень окситоцину [8]. Окситоцин, який іноді називають "гормоном прихильності", як відомо, відіграє ключову роль у соціальній поведінці [9], але також за його участь у аутистичних синдромах [10]. Отже, поліпшення симптомів L. reuteri пов’язане із збільшенням цього гормону. Оскільки окситоцин секретується нейронами, розташованими в паравентрикулярному ядрі (NPV) гіпоталамуса, ця гіпотеза була перевірена шляхом порівняння кількості клітин, що експресують окситоцин на рівні NPV. Результати показують зменшення кількості нейронів, імунореактивних на окситоцин, у мишей, отриманих від мишей, які отримували дієту з високим вмістом жиру, порівняно з мишами, яким давали стандартну дієту; ця спостережувана різниця не пояснюється загальним зменшенням кількості нейронів, яке було подібним між двома групами. Крім того, цю знижену імунореактивність можна було б виправити завдяки реінтродукції L. reuteri.

Окситоцинові нейрони NPV потрапляють у вентральну тегментальну область (VTA). Відомо, що ця область мозку належить до мезолімбічної дофамінергічної системи винагород, і тому бере участь у соціальній поведінці. Окситоцин активує дофамінергічні нейрони, розташовані в ATV у мишей та людей, полегшуючи процеси соціалізації. Виходячи з постулату, що соціальна взаємодія може активувати дофамінергічну систему винагороди через активацію потенціалів синаптичної дії на рівні нейронів ATV, автори провели порівняльне електрофізіологічне дослідження тривалої потенціації (ПТЛ), спричиненої соціальними взаємодіями. Результати цього експерименту показують, що соціальна новизна (зустріч з двома незнайомими мишами) викликає PTL у дофамінергічних нейронах у контрольних мишей, тоді як у мишей не спостерігалося змін у самок, які піддавались гіперліпідній дієті. Отже, соціальні взаємодії активують мезолімбічну систему винагороди у контрольних мишей.

Крім того, автори продемонстрували, що PTL, подібний до того, який спостерігався у контрольних мишей, можна відновити обробкою L. reuteri. Оскільки механізм дії L. reuteri виявився пов’язаним із підвищенням рівня окситоцину, тому автори перевірили ефект лікування безпосередньо на основі введення окситоцину для корекції поведінкових порушень. Хоча використання внутрішньоносового окситоцину не індукує PTL, комбінація окситоцину в поєднанні із соціальною взаємодією сприяє відновленню нейрональної активації, що свідчить про існування необхідного синергетичного ефекту. Окситоцин та дофамін у процесі соціалізації.

Таким чином, аутичні розлади, що спостерігаються у потомства мишей, які піддаються дієті з високим вмістом жиру, як видається, включають нейрони окситоцину та синаптичні зв’язки, які вони створюють на рівні ATV.