Лікування стероїдорезистентного нефротичного синдрому при - GRIN

Рандомізоване багатоцентрове дослідження

grin

Докторська дисертація/дисертація 2007 47 сторінок

Зразок для читання

зміст

2. Матеріал і методи 11 2.1. Загальні
2.2. Гломерулонефрит із мінімальними змінами (MCGN)
2.2.1. Група А: Циклоспорин А
2.2.2. Група В: такролімус
2.3. Фокальний сегментарний склерозуючий гломерулонефрит (ФСГН)
2.3.1. Група А: антагоніст рецепторів ангіотензину
2.3.2. Група В: такролімус

3. Результати
3.1. Клініки, що надають допомогу
3.2. Населення пацієнтів, розподіл за віком та статтю
3.3. Розподіл пацієнтів у протоколі дослідження
3.4. Основні результати обстеження пацієнтів на початку дослідження
3.4.1. Клінічні та біохімічні характеристики, попередня обробка
3.4.2. Гістопатологічний аналіз
3.5. Результати після 1 року лікування такролімусом/антагоністом рецепторів ангіотензину
3.6. Супутні ліки
3.7. Довгострокові результати групи MCGN B (такролімус) через 2 та 4 роки після закінчення дослідження

1. Вступ

Нефротичний синдром - це збірний термін для кількох симптомів, що виникають при різних захворюваннях клубочків. Характеризується великою протеїнурією (> 3,5 г/добу), наслідком цього є гіпо- та диспротеїнемія зі зниженням альбуміну в плазмі, гіперліпідемія та виражений набряк (4, 7, 23).

Безумовно, найпоширенішою причиною нефротичного синдрому є первинна, тобто ідіопатичний гломерулонефрит. Це переважно опосередковується імунологічно і вражає обидві нирки. Вторинний нефротичний синдром спостерігається приблизно в 20% випадків. Основне захворювання та/або збудник захворювання відомі тут (10).

Первинні форми гломерулонефриту класифікуються на основі тканинних даних (35). Диференційовані ознаки включають дифузне залучення всіх або фокальне залучення окремих клубочків, а також сегментарне або глобальне залучення одного клубочка. Розрізняють такі форми:

а) мезангіопроліферативний гломерулонефрит із гломерулярними відкладеннями IgA

(IgA-нефропатія) або без

б) мінімально змінений гломерулонефрит (MCGN)

в) фокально-сегментарний склерозуючий гломерулонефрит (FSGN)

г) мембранний гломерулонефрит

д) Мембранопроліферативний (мезангіокапілярний) гломерулонефрит I типу, II типу,

f) Гломерулонефрит проти базальних мембранних антитіл без ураження легенів

g) імуногістологічно негативний, ANCA позитивний гломерулонефрит

Причинами вторинного гломерулонефриту або пошкодження клубочків є діабетична нефропатія, системне захворювання, таке як системні червоні вовчаки або інші колагенози, злоякісні пухлини (лімфома, множинна мієлома, карцинома), інфекції (після стрептококових інфекцій, при ВІЛ, ВГВ, ВГС), такі препарати, як Пеніциламін, амілоїдоз або вроджена хвороба, пов’язана з хворобою Альпорта.

Спільним для всіх форм є підвищена проникність стінки капіляра клубочка для білків плазми з послідовною протеїнурією. Різні механізми, що відповідають за дисліпопротеїнемію у вигляді гіперхолестеринемії, гіпертригліцеридемії, підвищення рівня ЛПНЩ, зниження рівня ЛПВЩ та збільшення ліпопротеїну а, ще не вивчені до кінця. Вважається, що знижений онкотичний тиск у плазмі стимулює печінковий синтез холестерину та аполіпопротеїн-В-вмісних ліпопротеїдів (28, 30).

Клінічні картини MCGN та FSGN описані більш докладно нижче.

MCGN є частою причиною нефротичного синдрому у дорослих (15-25%) і є основною причиною у дітей та підлітків (23). Це в основному ідіопатична хвороба клубочків, які під світловим мікроскопом здаються нормальними (7, 23) (рис. 1), але при імунофлуоресцентному обстеженні виявляються мезангіальні відкладення IgM та комплементу С3 (2) (рис. 2) . Подоцити зливаються між собою під електронним мікроскопом (10, 15, 29) (рис. 3), що призводить до втрати негативного заряду на базальній мембрані. Це, в свою чергу, дозволяє низькомолекулярним білкам, таким як альбумін, проникати через базальну мембрану (28). Канальцева резорбційна здатність перевантажена. Результати селективної протеїнурії.

Основними симптомами MCGN є гострий початок нефротичного синдрому, завжди без супутньої ниркової недостатності, із селективною протеїнурією до 20 г/добу при важких перебігах (10). Третина дорослих також має гіпертонію. Типовими знахідками в сечі є селективна протеїнурія, численні гіалінові та гранульовані відливки, рідко еритроцити та ніколи лейкоцити. Для підтвердження підозрюваного діагнозу завжди потрібна біопсія нирки (7).

Малюнок 1: MCGN (фарбування ВІН)

Рисунок не включений до цього витягу

Малюнок 2: MCGN (імунофлюоресценція)

Рисунок не включений до цього витягу

Малюнок 3: MCGN (електронний мікроскоп)

Рисунок не включений до цього витягу

FSGN є причинним у 10-20% усіх пацієнтів з нефротичним синдромом (23, 41). Типовими для цього захворювання є гіалінізація та склероз уражених клубочків, які вже можна побачити під світловим мікроскопом (7, 10) (рис. 4). Вторинний FSGN спричинений ВІЛ-інфекціями, зловживанням героїном, загоєним швидко прогресуючим гломерулонефритом з вогнищевими ураженнями, вираженим ожирінням та кінцевими стадіями хронічних нефропатій (23). Причина FSGN в основному незрозуміла (5, 23). Екстраренальний фактор обговорюється у вигляді циркулюючого 50000 D-фактора, який спричиняє збільшення проникності клубочків і викликає сегментарні рубці (28).

Симптоми FSGN подібні до симптомів MCGN, але гематурія та гіпертонія зустрічаються частіше, дані сечі визначаються неселективною протеїнурією та мікрогематурією з акантоцитами> 5%. На додаток до сегментарного склерозу, в тонкій тканині можна спостерігати дифузні відкладення IgG, IgM та С3-комплементу (10, 23) (рис. 5). Аналогічно MCGN, під електронним мікроскопом виявляється дифузна втрата подоцитів (рис. 6) (15).

На відміну від MCGN, тривалий перебіг FSGN несприятливий (29). Майже у всіх пацієнтів захворювання закінчується термінальною нирковою недостатністю протягом шести років (4, 6). Іншою головною проблемою є часті рецидиви захворювання (30-50%) після трансплантації нирки та наслідки поганого довгострокового прогнозу трансплантації (10).

Рисунок не включений до цього витягу

Малюнок 4: FSGN (фарбування PAS)

Рисунок не включений до цього витягу

Лікування обох захворювань демонструє ряд паралелей; воно полягає насамперед у симптоматичній терапії нефротичного синдрому з метою зменшення протеїнурії, лікування артеріальної гіпертензії, поліпшення діурезу та зниження рівня ліпідів. Спеціальна терапія по суті включає стероїди (1, 2, 5, 7, 10, 13, 14, 36, 41) та імунодепресант циклоспорин А (6, 20, 29, 34, 36).

Сучасний терапевтичний підхід більш докладно описаний на початку розділу "Обговорення". Однак дедалі частіше обидва захворювання виявляють стійкість до терапії глюкокортикостероїдами, а також відсутність відповіді на циклоспорин А. Це призводить до проблемної ситуації для ряду пацієнтів при лікуванні основного захворювання, а саме тоді, коли зазвичай використовувані препарати вже не працюють. Одним із можливих рішень є такролімус, імунодепресивний препарат, який використовується при трансплантації твердих органів (31, 36, 37). Індивідуальні спостереження та початкові клінічні дослідження показали докази відповіді на стероїдорезистентний гломерулонефрит на такролімус (18, 19, 21, 26, 31, 32, 37, 40). Його імунодепресивний ефект приблизно в 100 разів вищий, ніж у циклоспорину А (8).

Імунодепресант такролімус (FK 506, Prograf®) - це макролід, виділений із Streptomyces tsukubaensis, механізм дії якого подібний до механізму циклоспорину А (32). Він пригнічує вироблення та секрецію IL-2 (31), зв'язуючись з LC-зв'язуючим білком, і як комплекс, як і циклоспорин А, зв'язуючись із кальциневрином. Однак його імунодепресивний ефект значно сильніший, ніж циклоспорин А (32). Однак такролімус також має дуже мінливу фармакокінетику та численні складні лікарські взаємодії через цитохром Р450, а також препарат циклоспорин А. Небажані лікарські взаємодії подібні до таких, як циклоспорин А, але важливою відмінністю є більш поширена діабетогенність у порівнянні з циклоспорином А (29). Обидва препарати не слід поєднувати між собою.

Показання до такролімусу суворо визначені. Він схвалений лише для профілактики відторгнення трансплантата після трансплантації нирок та печінки та стійкого до стероїдів відторгнення трансплантата під циклоспорином А або переключення через непереносимість циклоспорину (29). Застосування при резистентному до стероїдів гломерулонефриті до цього часу мало місце лише в декількох клінічних дослідженнях (18, 21, 26, 31, 32, 37, 40). Офіційне схвалення цього показання ще не доступне. У дослідженні, представленому тут, вплив такролімусу на MCGN та FSGN слід додатково вивчити та порівняти з циклоспорином А на підставі наявних на сьогодні даних літератури. Це рандомізоване клінічне багатоцентрове дослідження на загальній кількості 10 пацієнтів з MCGN або FSGN. Керівником дослідження був проф. Б. Кремер, відділення нефрології Другої медичної клініки Університетської клініки Регенсбурга.

2. Матеріал і методи

2.1. Загальні

Огляди пацієнтів слід проводити кожні вісім тижнів, якщо це можливо. Визначали: артеріальний тиск, рівень цілоциклоспорину А або такролімусу в крові, виведення білка в цілодобовий збір сечі, кліренс ендогенного креатиніну, креатинін сироватки, загальний білок сироватки, сироватковий альбумін, глюкоза, холестерин, сироваткові тригліцериди та HbA1c. Стандартизоване вимірювання артеріального тиску проводили у сидячого пацієнта тричі поспіль після п'яти хвилин відпочинку, згідно з Рівою Роччі (мм рт. Ст.).