Лист про хворобу Кушинга

хворобу

Фредерік Кастінетті
Ендокринологічне відділення, лікарня зачаття, Марсель.

Захворюваність на хворобу Кушинга становить 2 випадки на мільйон людей на рік та поширеність 29 випадків на мільйон людей. Отже, це рідкісне захворювання, відповідальне за надмірну смертність та захворюваність, пов’язане головним чином з прямими наслідками гіперкортицизму, а також з його ускладненнями та наслідками. Незважаючи на рідкість цього синдрому, важливо, щоб кожен ендокринолог був проінформований про оптимальні способи лікування гіперсекреції, а також, перш за все, про лікування ускладнень та наслідків, викликаних хворобою Кушинга. Дійсно, хоча більшість опублікованих досліджень спочатку мали на меті знайти найкращий варіант лікування, останні роботи більше зосереджувались на наслідках гіперкортицизму. Національна програма PHRC CompliCushing, очолювана командою професора Дж. Бертера, відповість на певні запитання, що стосуються ускладнень хвороби Кушинга. До цього часу ми з великим задоволенням пропонуємо вам цей тематичний бюлетень, присвячений певним відомим, невідомим або несподіваним ускладненням хвороби Кушинга та їх лікуванню.

Автор заявляє, що має цікаві зв’язки з Novartis, HRA Pharma, Recordati.

Фредерік Кастінетті
Ендокринологічне відділення, лікарня зачаття, Марсель

На закінчення, лікування хвороби або принаймні контроль над гіперкортицизмом не обов'язково означає зникнення супутніх захворювань. Незворотність деяких ускладнень може бути спричинена тривалим впливом високого рівня кортизолу через затримку діагностики. Тому необхідна більша обізнаність лікарів, незалежно від їх спеціальності, щодо основних попереджувальних ознак, перед якими може бути запущений простий діагностичний процес для усунення або підтвердження гіперкортицизму: резистентна гіпертензія, можливо пов'язана з гіпокаліємією, атиповий цукровий діабет, остеопороз із спонтанним переломом або без нього, гіперандрогенія та надмірна вага живота та ін.

Бібліографічні посилання

1. Клейтон Р.Н. та ін. Смертність у пацієнтів з хворобою Кушинга понад 10 років після ремісії: багатоцентрове, багатонаціональне, ретроспективне когортне дослідження. Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4 (7): 569-76.
2. Деккерс О. М. та ін. Багатосистемна захворюваність та смертність при синдромі Кушинга: когортне дослідження. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98 (6): 2277-84.
3. Каменіцький П та ін. Будова та функції серця при синдромі Кушинга: дослідження магнітно-резонансної томографії серця. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99 (11): E2144-53.
4. Терзоло М та ін. Хірургічна ремісія синдрому Кушинга знижує серцево-судинний ризик. Eur J Endocrinol 2014; 171 (1): 127-36.
5. Кастелан Д. Гіперкоагуляційний стан при синдромі Кушинга є оборотним після ремісії. Clin Endocrinol (Oxf) 2013; 78 (1): 102-6.
6. Тот М., Гросман А. Глюкокортикоїд-індукований остеопороз: уроки з синдрому Кушинга. Clin Endocrinol (Oxf) 2013; 79 (1): 1-11.
7. Вермалле М та ін. Відсутність функціональної ремісії при синдромі Кушинга. Ендокринна 2018; 61 (3): 518-525.

Автор заявляє, що має цікаві зв’язки з Novartis, HRA Pharma, Recordati.

Фредерік Кастінетті
Ендокринологічне відділення, лікарня зачаття, Марсель

Багатство європейської багатоцентрової бази даних ERCUSYN (Європейський реєстр синдрому Кушинга), що включає 57 центрів у 26 країнах (1-й пацієнт, зареєстрований 1 січня 2000 р .; замороження бази даних для цього дослідження 31 січня 2017 р.) Дає можливість відповідати на запитання дуже орієнтована на вичерпність даних, записаних головними експертними центрами. Ця база даних призначена для відображення діагностичного та терапевтичного управління синдромом Кушинга: вона, по суті, стосується пацієнтів із хворобою Кушинга, про що свідчить високий відсоток пацієнтів з гіперкортицизмом гіпофізарного походження (1 045 з 1564 пацієнтів, або 67%). На даний момент дані про подальші спостереження залишаються обмеженими у часі, середнє спостереження - 2,7 року. База даних ERCUSYN вже дозволила опублікувати 6 оригінальних досліджень. Останнє, що щойно з’явилося в Європейському ендокринологічному журналі, воно зосереджується на короткочасних ускладненнях протягом перших 3 місяців після встановлення діагнозу хвороби Кушинга (1).

З 1564 пацієнтів, включених до бази даних, 49 померли під час останнього спостереження. У групі з 23 хворих на хворобу Кушинга (2,2% від загальної когорти хворих на хворобу Кушинга; 14 у стадії ремісії на момент смерті) провідною причиною смерті (за показаннями) була інфекційна (43% випадків) або цереброваскулярний (21%) або пухлина (при прогресуванні карцином гіпофіза). При багатофакторному аналізі єдиними факторами ризику смерті були старший вік при постановці діагнозу та неконтрольований секреторний статус при останньому спостереженні. Загалом 12 пацієнтів померли від інфекційної причини, 8, перебуваючи на замісній терапії глюкокортикоїдами, та 4, захворювання яких перебувало в активній фазі. Основними виявленими інфекціями були: пневмонія (n = 5, у тому числі 2 через золотистий стафілокок), інфекція сечовивідних шляхів (n = 2), менінгіт (n = 2) та неуточнений тип із септичним шоком для решти пацієнтів. Важливо підкреслити, що з 12 пацієнтів легенева емболія була причиною смерті лише 2 пацієнтів.

Більше половини з 49 пацієнтів померли протягом 3 місяців з моменту встановлення діагнозу, що підкреслює важливість, з одного боку, оптимального ведення з самого початку у пацієнтів з важким гіперкортицизмом, а з іншого боку, короткочасного ретельного моніторингу, в тому числі у пацієнтів з післяопераційним періодом гіпокортицизм. З цих 49 пацієнтів 22 померли протягом перших 3 місяців лікування, а 5 навіть до початку лікування. Як і слід було очікувати, ці ранні смерті в основному трапляються у пацієнтів з ектопічною секрецією АКТГ (57% випадків), але третина пацієнтів, які рано померли, були носіями хвороби Кушинга. 2 основними причинами були інфекційні та пухлинні (прогресування основної патології). Хоча дві третини пацієнтів, які короткочасно помирають, є діабетиками (на відміну від 38% діабетиків у когорті ERCUSYN), лише старший вік на момент встановлення діагнозу є статистично значущим фактором ранньої смерті.

На закінчення випливає, що інфекції є основною причиною смертності у коротко- та середньостроковій перспективі (медіана спостереження за 3 роки) у когорті пацієнтів ERCUSYN із хворобою Кушинга. Це часто нерозпізнане ускладнення, яке важко впоратись, що вимагає оптимального лікування супутніх захворювань та швидкого гіперкортицизму. Слід також пам’ятати, що ці інфекції можуть виникати на будь-якій стадії захворювання, в тому числі після ремісії у пацієнтів з дефіцитом. Лікування важкого гіперкортицизму повинно регулярно включати відповідне профілактичне лікування, спрямоване проти умовно-патогенних інфекцій (Pneumocystis carinii), а також проти грипу та пневмококів. Нарешті, цілком ймовірно, що такий високий рівень інфекційних причин, що призводять до смерті пацієнтів, пояснюється відносно коротким загальним спостереженням за ERCUSYN (на сьогоднішній день), і цілком можливо, що серцево-судинні причини виявляються більш важливими в міру прогресування пацієнта подальші заходи продовжуватимуться.

Бібліографічна довідка

1. Валассі Е та ін. Висока смертність протягом 90 днів після встановлення діагнозу у пацієнтів із синдромом Кушинга: результати реєстру ERCUSYN. Eur J Endocrinol 2019; 181 (5): 461-72.

Автор заявляє, що має цікаві зв’язки з Novartis, HRA Pharma, Recordati.

Фредерік Кастінетті
Ендокринологічне відділення, лікарня зачаття, Марсель

Дві статті, узагальнені тут, зосереджуються на невідомих патофізіологічних механізмах, які можуть бути частково відповідальними за 2 ускладнення або наслідки гіперкортицизму: підвищений ризик серцево-судинної системи та крихкість кісток.

Ці 2 статті ілюструють складні патофізіологічні механізми, які недостатньо зрозумілі, що дозволяє краще зрозуміти деякі основні ускладнення гіперкортицизму. Затримка в отриманні нормального рівня епікардіальної або медулярної жирової тканини після ремісії частково пояснює стійкість серцево-судинного або кісткового профілю ризику в середньостроковій перспективі, що вимагає моніторингових заходів та відповідного управління (цілі суворого рівня холестерину ЛПНЩ, агресивне управління пов'язаним з цим серцево-судинним ризиком фактори, вітамінно-кальцієві добавки).

Бібліографічні посилання

1. Моріс Ф. та співавт. Синдром Кушинга пов’язаний із субклінічною дисфункцією ЛШ та збільшенням епікардіальної жирової тканини. J Am Coll Cardiol 2018; 72 (18): 2276-7.
2. Моріс Ф та співавт. Пацієнти з активним кушинг-синдромом мають підвищене відкладення жиру та вміст жиру в кістковому мозку порівняно з вилікуваними пацієнтами та здоровими суб'єктами: пілотне дослідження 1H-MRS. Eur J Endocrinol 2018; 179 (5): 307-17.

Автор заявляє, що має цікаві зв’язки з Novartis, HRA Pharma, Recordati.

Фредерік Кастінетті
Ендокринологічне відділення, лікарня зачаття, Марсель

У 2007 р. Професор Г. Ассі та команда Кочіна в одноцентровому ретроспективному дослідженні оцінили ризик розвитку синдрому Нельсона після двобічної адреналектомії у пацієнтів із хворобою Кушинга. З 53 обстежених пацієнтів у половини з них розвинувся синдром Нельсона протягом 3 років двосторонньої адреналектомії. Більшість із цих пацієнтів отримували транссфеноїдну хірургію (1).

Зовсім недавно Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism опублікував результати ретроспективного дослідження, що вивчало долю 68 пацієнтів із синдромом Нельсона, що прослідковувались у 13 центрах Великобританії, для медіани 13 років. (Хв. 1 рік; макс. . 45 років) (2). Різні методи лікування хвороби Кушинга були наступними:

  • 47 пацієнтів перенесли принаймні одну операцію на гіпофізі (2 операції для 10 пацієнтів та 3 операції для 1 пацієнта);
  • 19 пацієнтів отримували принаймні одну променеву терапію (3 радіотерапії на 1 пацієнта, 2 радіотерапії на 1 пацієнта);
  • 19 пацієнтів отримували лише двосторонню адреналектомію (а 2 отримали негайну променеву терапію).

Середній час між хірургічним втручанням гіпофіза та двосторонньою адреналектомією становив 1 рік (особливість цієї серії, оскільки в кінцевому підсумку мало хто з пацієнтів отримав користь від зниження гіпокортизолу медикаментозним лікуванням, незважаючи на хірургічну недостатність, двобічна адреналектомія була кращим варіантом у короткостроковій перспективі).

Синдром Нельсона діагностували після 1990 р. У 87% випадків. Конкретне лікування цього синдрому призвело до:

  • операція на гіпофізі в 10 випадках;
  • променева терапія, незалежно від способу, у 22 випадках (включаючи 5 випадків, у яких проводилась попередня променева терапія);
  • хірургічне втручання та променева терапія у 18 випадках;
  • спостереження у 16 ​​випадках;
  • лікування пасиреотидом у 2 випадках.

За цими пацієнтами спостерігали в середньому 13 років. 62% не виявили еволюції пухлини під час спостереження (52% у групі, яка отримувала променеву терапію, проти 80% у групі хірургії або хірургії та променевої терапії). Єдиним фактором ризику прогресування було існування комбінованого лікування/променевої терапії/адреналектомії, яке є дещо протиінтуїтивним, але, ймовірно, пояснюється тим, що у цих пацієнтів спочатку вже була більш агресивна пухлина (у порівнянні з групою пацієнтів, які мали лише операцію та адреналектомію через відсутність помітних залишків на МРТ).
З 18 пацієнтів, які перенесли прогресування пухлини після початкового лікування синдрому Нельсона, більшість отримували комбінацію методів лікування, включаючи ревізійну хірургію та променеву терапію. Незважаючи на ці методи лікування, у 3 пацієнтів все ще спостерігалося прогресування захворювання під час останнього спостереження, а у 2 пацієнтів відбулася злоякісна трансформація у хребетних метастазах, які отримували темозоломід. Троє пацієнтів померли від синдрому Нельсона (через мозкову компресію або дифузні метастази).

На закінчення це дослідження доповнює початкову роботу команди Кочіна над синдромом Нельсона. Ключові моменти, про які слід пам’ятати, - це складність управління та спостереження, що протипухлинна променева терапія, проведена після операції на значному залишку, не захищає від виникнення синдрому Нельсона. В основному лікування поєднує хірургічне втручання та променеву терапію, але високий відсоток пацієнтів з прогресуванням пухлини зберігається, що може призвести до злоякісної трансформації. Тому МРТ та лабораторний моніторинг (зміна рівня АКТГ на 1-му році після адреналектомії) є важливим для всіх пацієнтів, оскільки не існує прогностичного фактора для виникнення синдрому Нельсона.

Бібліографічні посилання

1. Assié G та ін. Прогресування пухлини кортикотрофу після адреналектомії при хворобі Кушинга: переоцінка синдрому Нельсона.
2. Фонтас А та ін. Результати пацієнтів із синдромом Нельсона після первинного лікування: багатоцентрове дослідження з 13 британських центрів гіпофіза. J Clin Endocrinol Metab 2019. pii: dgz200. doi: 10.1210/Clinem/dgz200 [Epub перед друком].

Автор заявляє, що має цікаві зв’язки з Novartis, HRA Pharma, Recordati.

Ви отримуєте цей бюлетень, оскільки зареєструвались на веб-сайті SFE. Якщо ви більше не хочете отримувати цю розсилку, натисніть на таке посилання Скасувати підписку. Відповідно до Закону про захист даних від 01.06.1978 р. Ви маєте право доступу, виправлення та протидії інформації, що стосується вас, яку можна отримати поштою за адресою: SFE 88, rue de la Roquette - 75011 Париж - Електронна адреса: webmaster @ sfendocrino.org

Інформаційний бюлетень

Щоб підписатися на інформаційні бюлетені SFE, заповніть поля нижче