Маркери прееклампсії - Синево

Загальна інформація та рекомендації щодо проведення маркерів прееклампсії

Визначення та епідеміологія

Прееклампсія (ПЕ) - це специфічний для вагітності гіпертонічний стан з мультисистемними пошкодженнями, що характеризується високим кров’яним тиском (HBP) та de novo протеїнурією після 20 тижнів вагітності. Хоча класичне визначення ПЕ включає наявність двох критеріїв (гіпертонія та протеїнурія), у деяких вагітних спостерігається гіпертонія та ознаки мультисистемних пошкоджень, які вказують на тяжкість захворювання без виявлення протеїнурії. Тому за відсутності протеїнурії ПЕ діагностується на підставі гіпертонії, пов’язаної з тромбоцитопенією (тромбоцити No 1; 2 .

HTA визначається як систолічний АТ ≥ 140 мм рт.ст. або діастолічний АТ ≥ 90 мм рт. Протеїнурія діагностується за наявності екскреції з сечею ≥ 300 мг/24 год або співвідношення білок/креатинін ≥3, виміряної у спонтанній пробі сечі. Якісне тестування протеїнурії за допомогою сечових смужок має високий показник хибнопозитивних та хибнонегативних результатів, і тому буде зарезервовано лише для випадків, коли кількісні визначення недоступні2. Форми важкого ПЕ включають будь-який із наступних ознак та симптомів:

Систолічний АТ ≥ 160 мм рт.ст. або діастолічний АТ ≥ 110 мм рт.ст. при двох вимірах, проведених з мінімальним інтервалом 6 год, у вагітних, яким рекомендували постільний режим;
Наявність тромбоцитопенії (№ тромбоцитів 2 .

ТЕЛА зустрічається у 2-8% вагітностей та призводить до значної захворюваності та смертності матері та плоду. Таким чином, ПЕ є основною причиною надзвичайної недоношеності (20% передчасних пологів 3) .

У більшості випадків ТЕЛА виникає у жінок, які перебувають у першій вагітності. Крім того, деякі медичні захворювання мають вищий ризик гестозу, такі як гіпертонія, діабет та захворювання нирок.

ТЕЛА може розвинутися після 20 тижнів вагітності та до 48 годин після пологів; однак найчастіше діагностується після 34 тижня вагітності. Рання хвороба (1; 2 .

Патогенні механізми - роль ангіогенних факторів

Хоча патогенний механізм гестозу не з’ясований до кінця, клінічні прояви захворювання вважаються результатом реакції матері на аномальну плаценту. На початку вагітності беруть участь кілька імунологічних та генетичних факторів, поряд з ішемією плаценти, окислювальним стресом та іншими факторами, що призводять до патологій судин, порушення функції трофобластичних клітин, патологічної імплантації плаценти та підвищеної стійкості маткових артерій. Гіпоперфузія плаценти та місцевий окислювальний стрес генерують активні поліпептидні сполуки, які досягатимуть материнського кровообігу та спричинять спазм малих системних артерій з ішемією органів-мішеней .

Рисунок 1. Плацентарні ангіогенні фактори при прееклампсії

(Адаптовано з Лекарпентьє Е, Цацаріс V, 2016)

Nнеобхідність вдосконалення діагностики та ведення вагітних із ПЕ

Діагноз ПЕ базується на виникненні гіпертонії та протеїнурії у другому триместрі вагітності, хоча їх наявність не завжди передує появі ускладнень і не має прогнозного значення щодо того, як розвивається ПЕ. Ці обмеження призводять до діагностики ПЕ у запущеній стадії захворювання та, можливо, до важких ускладнень матері та плоду. З іншого боку, багато вагітних із ознаками та симптомами ПЕ надмірно госпіталізуються для моніторингу, оскільки госпіталізація є стресовим фактором для пацієнтів.

З цих причин необхідно впроваджувати діагностичні тести in vitro, такі як співвідношення sFlt-1/PlGF, для поліпшення прогнозуючих можливостей, діагностики та прогнозування пацієнтів з ПЕ 9 .

Прогностичне та діагностичне значення співвідношення sFlt-1/PlGF

Подовжні проспективні дослідження показали, що вагітні жінки, у яких розвинеться ТЕЛА, збільшили рівень циркулюючого sFlt-1 та знизили рівень PlGF за кілька тижнів до клінічного початку захворювання порівняно з вагітними жінками, у яких нормальний перебіг вагітності. Крім того, співвідношення sFlt-1/PlGF корелює з тяжкістю ПЕ 10 .

У проспективному багатоцентровому спостережному дослідженні (ПРОГНОЗ), яке включало 500 вагітних жінок у віці від 24 +0 до 36 + 6 тижнів та клінічну підозру на ПЕ, було виявлено граничне значення коефіцієнта sFlt-1 /. PlGF з 38 як має важливу прогностичну значимість. На більш пізньому етапі підтвердження дослідження на додатковій партії 550 вагітних жінок співвідношення sFlt-1/PlGF ≤ 38 мало негативне прогнозне значення (NPV) 99,3% щодо відсутності ПЕ в наступний тиждень з моменту тестування. З іншого боку, співвідношення sFlt-1/PlGF> 38 мало позитивне прогнозуюче значення (PPV) 36,7%, чутливість 66,2% та специфічність 78,3% щодо розвитку ПЕ протягом наступних 4 тижнів, підкреслюючи таким чином, прогнозне значення sFlt-1/PlGF в короткостроковій перспективі 11. Постійний аналіз даних дослідження PROGNOSIS показав, що співвідношення sFlt-1/PlGF ≤ 38 може виключити РЕ протягом наступних 2, 3 та 4 тижнів після первинного тестування, з від'ємною VPN 97,9%, 95,7 % та 94,3% відповідно. Також було встановлено, що вагітні жінки, у яких розвинувся ТЕЛА та/або несприятлива еволюція плода, продемонстрували значне збільшення співвідношення sFlt-1/PlGF при повторному проведенні тесту через 2-3 тижні після первинного визначення 12 .

Співвідношення sFlt-1/PlGF було схвалено для використання в діагностиці ПЕ у поєднанні з іншими клінічними даними. Він був включений до німецького посібника з діагностики гіпертонічних розладів 13, а також до посібника NICE (Національний інститут охорони здоров'я та досконалості, Великобританія) як інструмент для виключення ТЕЛА у вагітних у віці від 20 до 34 + 6 тижнів 14 .

Клінічне застосування співвідношення sFlt-1/PlGF

Прогнозування або виключення ТЕЛА у вагітних з факторами ризику

Основними факторами ризику для ОП є наступні:

передня гестоз;
багаторазове навантаження;
попередні захворювання: гіпертонія, хронічна хвороба нирок, діабет 1 типу, антифосфоліпідний синдром, вовчак

первісток;
сімейна історія прееклампсії (мати або сестра);
ожиріння;
вік ≥ 40 років;
тромбофілія в анамнезі;
запліднення in vitro;
модифікована доплерівська швидкість маткових артерій (після 24 тижня) 2; 5; 15 .

Тріація пацієнтів з гіпертонічними станами, пов'язаними з вагітністю

Визначення співвідношення sFlt-1/PIGF може бути корисним у вагітних жінок з гіпертонією для оцінки необхідності госпіталізації, особливо якщо:

присутні неспецифічні симптоми або ознаки ТЕЛА (біль у епігастрії, набряк обличчя, раптовий набір ваги, головний біль, порушення зору, тромбоцитопенія, підвищення рівня сироваткових трансаміназ);
необхідно диференціювати діагностику з іншими захворюваннями, що характеризуються протеїнурією (хронічне захворювання нирок, що виявилося під час вагітності);
необхідний диференціальний діагноз між хронічною патологією та ТЕЛА, що розвинувся на цьому тлі;
було діагностовано обмеження внутрішньоутробного розвитку 5 .

Оцінка тяжкості захворювання

У госпіталізованих пацієнтів співвідношення sFlt-1/PIGF може бути повторене через 48 годин: раптове збільшення співвідношення свідчить про погіршення клінічного стану, тоді як стабільне значення гарантує акушеру, що стан пацієнта не буде швидко погіршуватися, і дозволяє повторити тест через 2 години тижнів 5 .

Прогнозування несприятливої еволюції матері та плода

У госпіталізованих пацієнтів повторне вимірювання співвідношення sFlt-1/PIGF може стратифікувати вагітних жінок відповідно до помірного, високого та дуже високого ризику розвитку ускладнення 5 .

Зібраний зразок - венозна кров 16 .

Збиральний контейнер Вакутейнер без антикоагулянта, з/без розділюючого гелю 16 .

Необхідна обробка після збору врожаю - сироватка відокремлюється центрифугуванням; свіжа сироватка працює протягом 3 годин; якщо це неможливо, сироватку зберігають протягом 8 годин при 2-8 ° C, а потім заморожують при -20 ° C 16 .

Обсяг вибірки - мінімум 1 мл сер 16 .

Причини відхилення спробувати

гемолізований зразок;
зразок, що зазнав впливу високої температури або бактеріально забруднений 16 .

Стабільність зразка - сироватка стабільна протягом 1 місяця при -20 ° C; зразки не можна заморожувати двічі 16 .

Метод - імунохімія з виявленням електрохімілюмінесценції (ECLIA) 16 .

Межа виявлення - 10 пг/мл (sFlt-1); 3 пг/мл (PIGF) 16 .

Орієнтири та інтерпретація результатів

Референсні значення наводяться для обох маркерів PE 16:

Тижні вагітності	sFlt-1	PlGF
10-14	652 - 2500	30-122
15-19	708-2800	66-289
20-23	572-3000	120-605
24-28	618-3200	170-1120
29-33	773-5160	115-1300
34-36	992-7360	78-980
> 37	1530-9200	54-860

Інтерпретація звіту sFlt-1/PlGF 16; 17

ТЕЛА з раннім початком (термін вагітності 20-33 + 6 тижнів)

Звіт sFlt-1/PlGF	Інтерпретація	управління
85	Висока ймовірність ПЕ (чутливість 88%, специфічність 99,5%)	Госпіталізація та повторне тестування через 2-4 дні (лише 15% пацієнток збережуть вагітність через 2 тижні).
> 655	Дуже високий ризик короткочасних ускладнень і необхідність спровокувати пологи	Ретельний моніторинг у лікарні, введення кортикостероїдів для прискорення дозрівання легенів плода (лише 30% вагітних жінок зберігатимуть вагітність через 2 дні).

ЕП з пізнім початком (термін вагітності> 34 тижні)

Звіт sFlt-1/PlGF	Інтерпретація	управління
110	Висока ймовірність ПЕ (чутливість 58,2%, специфічність 99,5%)	Госпіталізація та повторне тестування через 2-4 дні (лише 15% пацієнток збережуть вагітність через 2 тижні).
> 201	Дуже високий ризик короткочасних ускладнень і необхідність спровокувати пологи	Ретельне спостереження в лікарні (лише 30% вагітних жінок зберігатимуть вагітність через 2 дні).

обмеження та втручання

Аналітичні втручання

Це може спричинити перешкоди для деяких компонентів комплекту та призвести до таких невизначених результатів:

- лікування біотином у високих дозах (> 5 мг/добу); тому рекомендується збирати кров принаймні через 8 годин після останнього прийому;

- дуже високі титри антистрептавідину та антирутенієвих антитіл 16 .