Медикаментозне ураження печінки

Герд Луїппольд та Клаус Меріке, Тюбінген

У 9-річного пацієнта з розладом церебральних нападів спостерігалася підвищена активність ферментів печінки під час планового обстеження. Серологія гепатиту негативна. Препарат протягом декількох років складався з леветирацетаму, етосуксиміду та сультіаму. Раніше контроль рівня печінкових ферментів, нещодавно приблизно 6 місяців тому, був нормальним.

Препарат може бути пов’язаний із збільшенням активності ферментів печінки у сироватці крові?
Як можна класифікувати пошкодження печінки, пов’язані з наркотиками?
Які відомі фактори ризику лікарської токсичності печінки?
Яка терапія корисна при токсичному ураженні печінки наркотиками?

фон

Кількість ліків, які можуть викликати побічні ефекти в печінці, надзвичайно висока. Метаболіти препарату, що утворюються в печінці, часто дуже реактивні, а також дуже токсичні. Печінка, поряд з іншими органами, є центром побічних ефектів, пов’язаних з наркотиками, оскільки вона відіграє важливу роль у метаболізмі ліків. Існує багато видів та ступенів тяжкості ураження печінки, пов’язаного з наркотиками. Спектр варіюється від мінімальних неспецифічних змін лабораторних показників без клінічних наслідків до гострого гепатиту, хронічного гепатиту, гострої печінкової недостатності, тривалого холестазу, цирозу та пухлин печінки [1].

Більшість захворювань печінки, пов’язаних із наркотиками, є субклінічними та аніктеричними, тому важко дати точні вказівки на їх поширеність. У 2% всіх пацієнтів, які потрапили до лікарні з жовтяницею, є токсико-лікарська причина, у пацієнтів старшого віку вона становить до 20%.

Пошкодження печінки антиепілептичними препаратами

У цій справі йдеться про 9-річного пацієнта з розладом мозкових нападів. Він збільшив активність ферментів печінки у сироватці крові:

Аспартатамінотрансфераза (AST, GOT = глутамат оксалоацетат трансаміназа): 174 в.е./л
Аланінамінотрансфераза (ALT, GPT = глутамат-піруват-трансаміназа): 436 в/ч/л
Гамма-глутамілтрансфераза (γ-GT): 454 в.о./л

Пацієнт отримував такі протиепілептичні препарати:

Леветирацетам
(Keppra®) (2 х 500 мг/добу)
Етосуксимід
(Петнідан®) (2 х 250 мг/добу)
Сультам
(Ospolot®) (2 х 100 мг/добу)

На відміну від більшості класичних протиепілептичних препаратів (наприклад, вальпроєвої кислоти, фенітоїну), ці протиепілептичні препарати виявляють менше печінкових побічних ефектів. Також не існує конкретної комбінації, багатої взаємодією. Докладніше опубліковано звіт про випадок для Sultiam [2], в якому повідомляється про прогресивне збільшення активності ферментів печінки в сироватці крові. Щодо етосуксиміду, повідомляється про "випадкове" збільшення активності ферментів печінки у сироватці крові [3]. Навпаки, інформації про леветирацетам не можна знайти [4]. Оскільки для оцінки причинно-наслідкового зв’язку не можна використовувати часову кореляцію між початком терапії та початком побічних ефектів, слід розглянути питання про припинення прийому окремих препаратів та заміну їх іншими антиепілептичними препаратами. Порядок відміни (сультіам, етосуксимід, потім леветирацетам) може базуватися на опублікованій частоті виникнення медикаментозних захворювань печінки і повинен підтримуватися до бажаного поліпшення або нормалізації активності ферментів печінки в сироватці крові.

Класифікація ураження печінки

Існує безліч різних препаратів, які можуть спричинити летальне ураження печінки (див. Вставку).

Пошкодження печінки, спричинені наркотиками, можна класифікувати наступним чином:

Обов’язкова форма

Обов’язкове медикаментозне ураження печінки виникає у разі передозування (токсичне у вужчому розумінні) і є чітко передбачуваним. Тяжкість пошкодження залежить від дози. Прикладами є галотан, меркаптопурин або парацетамол [3].

Факультативна форма

Факультативне пошкодження печінки не можна передбачити при нормальному дозуванні препарату.

У цьому випадку, через кілька повідомлень про печінкові побічні ефекти різних протиепілептичних препаратів, можна вважати факультативне пошкодження печінки.

Фактори ризику токсичного ураження печінки поділяються на впливаючі та генетичні фактори (табл. 1).

клініка

Клінічні симптоми ураження печінки, пов’язаного з наркотиками, включають втрату апетиту, втрату ваги, нудоту, свербіж та висип. Помітними симптомами є жовтяниця і зміна кольору стільця і темний колір сечі. Діагноз лікарсько-токсичних захворювань печінки можна припустити на основі анамнезу препарату, клінічних симптомів та лабораторних даних. Підозра на діагноз пошкодження печінки, пов’язаного з наркотиками, можлива лише після виключення інших захворювань печінки та жовчовивідних шляхів. Біопсія може допомогти диференціальному діагнозу. Діагноз ураження печінки, пов’язаного з наркотиками, часто затримується через нехарактерну клінічну картину.

терапія

Лікування токсичності печінки, спричиненої лікарськими засобами, вимагає негайної відміни підозрюваного препарату, незалежно від того, є це обов’язковою або факультативною формою ураження печінки. Специфічна медикаментозна терапія не підтверджена при факультативному медикаментозному захворюванні печінки. Однак лікування глюкокортикоїдами вже успішно застосовується в окремих випадках, особливо у пацієнтів з алергічною або іншою імунологічною реакцією. У разі передозування парацетамолом, який вважається частиною обов’язкового ураження печінки, пов’язаного з лікарськими засобами, крім первинного видалення токсину, для усунення токсичних метаболітів необхідно додати внутрішньовенне введення високих доз ацетилцистеїну. Трансплантація печінки - терапія вибору у разі фульмінантного перебігу з гострою печінковою недостатністю.

Прогноз ураження печінки, пов’язаного з наркотиками, значно покращується завдяки ранньому виявленню та швидкій відміні препарату.

Резюме

Різноманітні ліки можуть викликати реакцію печінки та бути причиною ураження печінки аж до гострої печінкової недостатності, що загрожує життю. Для лікаря важливо враховувати потенційно токсичні ураження печінки від ліків та фактори ризику при лікуванні ліками.

література

1. Туалет Меддрі. Індукована наркотиками гепатотоксичність 2005. J Clin Gastroenterol 2005; 39: S83-9.

2. Brockmann K, Hanefeld F. Прогресивне підвищення рівня печінкових ферментів у дитини, яка отримувала сультіам. Нейропедіатрія 2001; 32: 165-6.

3. Мюллер-Ерлінгхаузен Б, Ласек Р, Дюппенбекер Х, Мюнтер КХ (ред.). Довідник щодо побічних реакцій на наркотики, Urban & Fischer. Мюнхен, Єна 1999.

4. Тешке Р. Пошкодження печінки від наркотиків. Dtsch Med Wochenschr 2002; 127: 1953-7.

Ліки можуть спричинити пошкодження печінки?

Так, велика кількість ліків може спричинити пошкодження печінки (табл. 1). Слід розрізняти обов’язкове пошкодження печінки (після передозування, передбачуване, дозозалежне) та факультативне пошкодження печінки (нормальне дозування, непередбачуване).

Як можна зменшити пошкодження печінки, пов’язані з наркотиками?

Лікуючий лікар повинен знати про ліки, які є потенційно токсичними для печінки, та фактори ризику токсичного ураження печінки, і враховувати їх при призначенні препаратів.

Професор доктор мед. Герд Луїпольд, медичний факультет Тюбінгенського університету,
Електронна адреса: [email protected]
Прив.-доз. Лікар. Клаус Меріке, Інститут фармакології та токсикології, відділення клінічної фармакології, Університетська лікарня Тюбінген, Отфрід-Мюллер-вул. 45, 72076 Тюбінген,
Електронна адреса: [email protected]

Лікарські засоби з потенційно смертельною токсичністю для печінки

Алопуринол, аміодарон, карбімазол, хлорпромазин, клозапін, Дантролен, дезипрамін, дисульфірам, еритроміцин, іміпрамін, індометацин, ізоніазид, меркаптопурин, α-метилдопа, міноціклін, ofloxamidacin, propasracycline, ofloxamidacol, тетрациклін, phenytoourazol, парацетамол, phenytoourazol, тетрациклін, тетрацикліну, tiaprozinic кислота, тетрациклін, tiaprozinic кислота, парацетамол, phenytoouracic кислоти

Таблиця 1. Фактори ризику токсичного ураження печінки