Міопатії під час терапії статинами

Ми використовуємо файли cookie, щоб постійно розробляти DAZ.online та адаптувати його все краще і краще до ваших потреб. DAZ.online фінансується за рахунок реклами, і для цього також встановлюються файли cookie. Тому використання веб-сайту можливе лише за умови згоди на використання файлів cookie. Подробиці щодо використання файлів cookie можна знайти в нашій декларації про захист даних.

ризик міопатії

Ми використовуємо файли cookie для покращення Вашого досвіду та надання персоналізованого вмісту. Ми фінансуємося з реклами, яка також потребує файлів cookie. Тому, щоб використовувати DAZ.online, вам потрібно погодитися на використання файлів cookie.

«Шкода! Але DAZ.online не може повністю обійтися без файлів cookie, зокрема, тому що ми фінансуємо себе за рахунок доходів від реклами. Тому зараз ви не можете використовувати DAZ.online без цієї згоди.

На жаль, ви не можете отримати доступ до DAZ.online, не погодившись із використанням файлів cookie.

  • DAZ.online
  • DAZ/AZ
  • ДАЗ 36/2014
  • Міопатії під .

Ліки та терапія

Стратегії уникнення м’язових побічних ефектів

Статини використовуються для супроводження дієти, для лікування первинної або комбінованої гіперліпідемії та для лікування гомозиготної сімейної гіперхолестеринемії, а також дієти та інших заходів, що знижують рівень ліпідів (наприклад, аферез ЛПНЩ). Вони також можуть бути використані для зменшення серцево-судинної смертності та захворюваності у пацієнтів з явно вираженою атеросклеротичною хворобою серця або цукровим діабетом, рівень холестерину яких є нормальним або підвищеним.

Статини є інгібіторами 3-гідрокси-3-метилглутарил-коферменту А (HMG-CoA) редуктази. Це фермент, який каталізує ранній і обмежуючий швидкість етап біосинтезу холестерину: перетворення HMG-CoA в мевалонат. Статини знижують рівень холестерину ЛПНЩ як за нормального, так і за підвищеного рівня. ЛПНЩ походить від ЛПНЩ (ліпопротеїдів дуже низької щільності) і в основному розщеплюється за допомогою специфічних рецепторів ЛПНЩ. Механізм дії статинів, що знижує рівень ЛПНЩ, ґрунтується як на зниженні концентрації холестерину ЛПНЩ, так і на індукції рецепторів ЛПНЩ. Іншими словами, як знижений синтез, так і підвищений розпад холестерину ЛПНЩ. Рівні аполіпопротеїну В в крові також значно знижуються під час лікування статинами. Статини також спричиняють помірне підвищення рівня холестерину ЛПВЩ та зменшення тригліцеридів у плазмі крові. Загалом ці зміни призводять до поліпшення співвідношення загального до холестерину ЛПВЩ та ЛПНЩ до холестерину ЛПВЩ.

Немедикаментозні фактори ризику

З області хвороб слід назвати гіпертонію, цукровий діабет, захворювання нирок і печінки, м’язові захворювання, гіпотиреоз, алкоголізм або навіть рідкісні захворювання, такі як хвороба накопичення глікогену (хвороба Макардла). Подальшими факторами ризику є похилий вік (> 80 років), енергійні фізичні навантаження, хірургічні втручання з важкими метаболічними явищами та низький індекс маси тіла (ІМТ).

Взаємодія як фактори ризику

Фібрати, особливо гемфіброзил, мають підвищений ризик розвитку міопатії як побічного ефекту. Єдиним винятком є ​​фенофібрат. Міалгії також були описані як випадкові побічні ефекти амлодипіну. Крім того, дослідження з нікотиновою кислотою, колхіцином, даназолом та фузидовою кислотою у поєднанні зі статинами показали більш високий ризик розвитку міопатії. Кажуть, що всі ці препарати також підвищують рівень статинів у плазмі крові без відомого механізму. Тому слід уникати комбінації цих активних інгредієнтів зі статинами.

Аторвастатин, симвастатин та ловастатин (табл. 1) метаболізуються через CYP3A4. З цього випливає, що клінічно значущі інгібітори CYP3A4 сильно підвищують рівень плазми крові та ризик міопатії відповідно. Ось такі

  • Інгібітори ВІЛ-протеази: індинавір, налфінавір та ритонавір;
  • Макролідні антибіотики: еритроміцин, телітроміцин та кларитроміцин;
  • азолові протигрибкові препарати: кетоконазол, ітраконазол, флуконазол та вориконазол;
  • а також циклоспорин, нарінгін та бергамоттін (із цитрусових, особливо грейпфрута), аміодарон, циметидин, верапаміл, нефазодон, дилтіазем, флувоксамін та норфлуоксетин, активний метаболіт флуоксетину.

Щоб зменшити ризик міопатії, слід уникати цих комбінацій або зменшити дозу статину.

Симвастатин. Одночасне введення декількох доз амлодипіну (по 10 мг кожна) разом із 80 мг симвастатину призвело до збільшення на 77 відсотків впливу симвастатину. Дозу симвастатину слід обмежувати до 20 мг на день у поєднанні з амлодипіном.

Правастатин. Одночасне застосування правастатину та циклоспорину призводить до приблизно чотириразового збільшення системної доступності правастатину. Однак у деяких пацієнтів збільшення доступності може бути навіть вищим. Механізм невідомий. Цю комбінацію використовувати не слід.

Розувастатин. Для розувастатину не очікується лікарських взаємодій на основі метаболізму, опосередкованого цитохромом Р450. Точний механізм взаємодії невідомий, але одночасне застосування інгібіторів протеази (наприклад, атазанавіру та ритонавіру) може значно збільшити біодоступність розувастатину (збільшення площі під кривою (AUC) у три-сім разів). Тому необхідна корекція дози або уникання комбінації.

Флувастатин. Найменший ризик міопатії спостерігається при застосуванні флувастатину. Оскільки для біотрансформації флувастатину доступні кілька альтернативних метаболічних шляхів за допомогою ізоферментів цитохрому P450 (CYP450), метаболізм флувастатину є відносно нечутливим до інгібування CYP450. З іншого боку, флувастатин також виявляє найнижчу ефективність. Отже, для терапії статинами існує зв’язок між дозою, потужністю, пов’язаним зниженням ліпідів та ризиком міопатії.

Генетичні тести мінімізують ризик

Цільовий фермент, HMG-CoA-редуктаза, піддається генетичним варіаціям, які впливають на знижуючий холестерин ефект прийнятих статинів. У пацієнтів з певними поліморфізмами бажаний рівень холестерину зазвичай не досягається при стандартних дозуваннях. За допомогою програми Humatrix “Stratipharm” або індивідуального тесту “Stada Diagnostik Statine” можна визначити різні варіанти (COQ2 rs4693596 та rs4693075) у гені біосинтезу Q10 (синтез якого також починається з мевалонату). Вони йдуть паралельно із загальним збільшенням ризику міопатії. Крім того, набираються три гени-транспортери, відповідальні за кінетику статинів, а саме ABCB1 (p-глікопротеїн), ABCG2 та SLCO1B1 (член сімейства транспортерів органічних аніонів розчиненого носія 1B1).

Статини виводяться з циркуляції через SLCO1B1. Знижена ємність цього транспортера призводить до збільшення концентрації статину в плазмі, що збільшує ризик міопатій. У загальногеномних дослідженнях асоціацій [3] можна було б показати, що наявність однонуклеотидного поліморфізму V174A в гені SLCO1B1 (rs4149056), обмін тиміну цитозином у положенні 521 в екзоні 6, що на рівні білка призводить до заміщення амінокислоти валіном аланіном в положенні 174 пов'язано зі зменшеною пропускною здатністю транспортера пікапа. Згідно з ретроспективним аналізом геному 175 учасників дослідження SEARCHE [4], відносний ризик міопатії із симвастатином у високих дозах зростає у 4,5 рази у гетерозиготних носіїв та в 16,5 разів у гомозиготних носіїв. Приблизно 60% міопатій, що спостерігаються при застосуванні симвастатину в дозі 80 мг один раз на день у дослідженні SEARCHE, відносять до цього поліморфізму. При стандартній дозі 40 мг симвастатину на добу у гетерозиготних носіїв варіантного алелю ризик міопатії в 2,6 рази був вищий порівняно з носіями дикого типу в дослідженні захисту серця [5].

У таблиці 2 наведено приклад коригування дози, яку слід зробити, якщо цей поліморфізм присутній у гені SLCO1B1.

Ген ABCB1 кодує ABC-транспортер B1, який також називають Р-глікопротеїном і транспортує найрізноманітніші субстрати через клітинні мембрани. Його головне завдання - вивезення сторонніх речовин з клітин організму. У шлунково-кишковому тракті Р-глікопротеїн обмежує всмоктування лікарських речовин через їх витікання з ентероцитів у просвіт кишечника. Р-глікопротеїн також є частиною гематоенцефалічного бар’єру. Оскільки багатьом активним інгредієнтам спочатку потрібно «подолати» транспортер ABCB1 для успішного розподілу в організмі, ABCB1 також називають «геном стійкості до різних лікарських засобів». Варіації цього гена можуть змінити рівень наркотиків, що транспортуються в організмі. Якщо транспортер недостатньо виражений або не має повної активності, витік працює недостатньо, і активні інгредієнти досягають занадто високих концентрацій.

Ген ABCG2 кодує ABC-транспортер G2, який, як і ABC-транспортер B1, транспортує різні активні речовини з клітин організму. Однак варіації цього гена мають значно менший вплив на рівні речовин, ніж у випадку з В1. Однак страждають різні статини.

На малюнку показано, як кожен транспортер впливає на рівень статину.

Як можна уникнути міопатій?

  • Оскільки фактори, що підвищують ризик розвитку міопатії при терапії статинами, різноманітні, співпраця та інформація, яку надають кардіолог, сімейний лікар та фармацевт, важливі для успіху терапії.
  • Враховуючи індивідуальні обставини та взаємодії пацієнта, можна мінімізувати ризик міопатії та збільшити прихильність пацієнта.
  • Пацієнтам, які інтенсивно лікуються статинами та/або скаржаться на міопатії, незважаючи на всі обставини, слід провести генетичний аналіз на толерантність до статинів, щоб знайти статин, що найкраще переноситься, у відповідній дозі.

[1] Поточна технічна інформація від Zocor ®, Locol ®, Sortis ®, Crestor ®, Lovabeta ®, Pravasin ®, Gevilon ®, AmlodipinAbZ ®

[2] Різен, В., Заходи щодо непереносимості статинів, info @ herz + Gefäss_02_2011

[3] Вейгель та співавт. Генотипування SLCO1B1 для оцінки ризику міопатій під час терапії статинами; Зв’язок з державною лікарнею Інсбрук; 07/2012

[4] SEARCHE Collaborative Groupe, Lancet 2010; 376: 1658-69

[5] Collaborative Groupe Дослідження захисту серця, Lancet 2002, 360: 7-22

[6] Ніємі М. Фармакогенетика транспортера та токсичність статинів. Клін. Фармакол. Тер. 2010; 87: 1; 130-133

[7] Bohm R та ін. Взаємодія з CYP3A4; Deutsche Apotheker Zeitung; 152-й рік 2012: 4840-4849

[8] arznei-telegramm ® 2014: 45; 5: 52-54

[9] Зеггель С. Таблиця порівняння: статини; Оголошення Університетської лікарні Базеля: Лікарняна аптека: 11.03.2013

[10] Повідомлення від Humatrix AG ® 2014

автор

Лікар. вип. нац. Пітер Майнхард Швайкерт-Венер, Спеціаліст-фармацевт з фармацевтичного аналізу та консультант з діабету керує аптекою в районній лікарні в Мечерничі.