Мод; тварини; рік; Крихта Фанконі

Нарешті, хоча FANCL та FANCM є єдиними складовими серцевого комплексу у мух, вони залишаються теоретично достатніми для виявлення ICL та моно-повсюдного FANCD2. Виявлення прямої взаємодії між FANCI або FANCD2 з FANCL підтримує гіпотезу про очищений серцевий комплекс [2], і його функціональна можливість концептуально неможлива. Навпаки, відсутність необхідних білків, що допомагають RAD51, таким як FANCN та FANCS, залишається неправильно зрозумілим. Очікувана взаємодія між FANCD2, RAD51 та BLM (білок синдрому Блума) може компенсувати. Інші невідомі білкові партнери також можуть замінити людські ортологи [16], але ці гіпотези ще слід перевірити.

тварини

Перш за все, хоча штам C57BL/6J демонструє більш помітні фенотипи, ніж інші штами (129, FVB, BALBc) [23, 24], більш важлива роль під час ембріонального розвитку та/або додаткових функцій деяких білків FANC може спричинити ембріональний смертність (інвалідні мишачі моделі Fancd2 -/-, Palb2 -/-, Brca1 -/- та Brca2 -/-) та низька частка відповідних груп доповнення людини.

Ембріональна смертність у тварин Fancd2 -/- Fancg -/- відображає, що ці два білки не є епістатичними, тобто один із цих двох білків (або обидва) може мати функції в одному іншому метаболічному шляху, відмінному від шляху FA-BRCA [25]. Інші подвійні мутанти (Fanca -/- Fancc -/- [26], Fancc -/- Fancg -/- [27] та Fanca -/- Fancg -/- [28]) приводять до суперечливих висновків. Крім того, фенотип мишей Usp1 -/- (видалений для гена, характерного для убиквітин-пептидази 1) подібний до фенотипу мишей з дефіцитом AF. Більший ступінь вираженості атрофії яєчників у самок мишей Usp1 -/- Fancd2 -/- порівняно з простими мутантами [24], підкреслює важливість регуляції шляху FA-BRCA через знелюднення комплексу FANCI-FANCD2.

Іншим моментом, що відповідає вимогам, є відсутність схильності до раку. Відомо, що у мишей пухлини мезенхімального походження розвиваються більш спонтанно (за винятком мишей Fancd2 -/- [38]), на відміну від людей, де вони більше епітеліального походження. З іншого боку, вважається, що рак яєчників у мишей Fancf -/- спричинений дерегуляцією статевих гормонів, пов’язаною з гіпогонадизмом [39]. На сьогодні прийнятою моделлю є: білки FANC обмежують пошкодження ДНК - що активує p53. Потім вони мають ефект запобігання або обмеження перетворення пухлини [40, 41]. Але також може бути так, що процеси микології та пухлини у мишей та людей відрізняються. Відомо, що укорочення теломерів також сприяє пухлинному розвитку та розвитку анемії. Однак у мишей теломери в 40-60 разів довші, ніж у людей. Це може сповільнити швидкість появи цих фенотипів [23]. Таким чином, миші Fancc -/- Tert +/- (зворотна транскриптаза теломерази) дали змогу показати, що шлях FA-BRCA бере участь у підтримці довжини теломер при стресі з боку гемопоетичних клітин [42].

Нарешті, зменшення кількості первинних ембріональних стовбурових клітин пояснювало б проблеми із фертильністю та нездатність процвітати (затримка росту, пов’язана з ростом та вагою) у мишей [23, 43, 44]. У даніо підтверджено [20, 43, 44], що білки FANC впливають на виживання та розмноження статевих клітин статевих клітин [45]. Під час перепрограмування останнього спонтанно індукується пошкодження ДНК, що може призвести до опосередкованого р53 апоптозу [46]. Таким чином, шлях FA-BRCA міг би дозволити підтримувати стабільність геному при проліферуванні та перепрограмуванні стовбурових клітин.

Щодо родючості, той факт, що миші Fancp -/- не виявляють жодного мейотичного дефекту, залишається поясненим [47], оскільки FANCP бере участь у вирішенні невідповідностей мейотичної хромосоми. Мітоз та мейоз, взяті разом, шлях FA-BRCA, як кажуть, підтримує хромосомну цілісність стовбурових клітин.