Молекулярна генетика хвороби нирок
Гільдебрандт, Фрідгельм; Вебер, Манфред; Брандіс, Матіас
Синдром Альпорта з дифузним лейоміоматозом
У рідкісних випадках синдром Альпорта виникає в поєднанні з лейоміоматозом стравоходу (синдром AS/DL). Нещодавно було продемонстровано, що делеції на 5'-кінці гена COL4A5, які поширюються на перші екзони сусіднього гена COL4A6, можна регулярно виявляти у цих пацієнтів (1, 58). Передбачається, що мутації гена COL4A6, які призводять до зміни або відсутності білка a6 (IV) і, отже, до по-різному складеного позаклітинного матриксу, можуть відігравати причинну роль у розвитку лейоміоматозу через відсутність опосередкованих матрицею сигналів інгібуючого росту.
Цистинурія
Аутосомно-рецесивна цистинурія була одним із перших захворювань, описаних Гарродом у 1908 р. Як «вроджені помилки обміну речовин». Це трапляється один раз на кожні 2000 народжень у Європі. Дефект ниркового транспорту цистину призводить до цистинурії та утворення цистинових каменів, які відповідають за 6-8 відсотків усіх конкрементів сечі у дітей. Нещодавно Прас та співавт. (40) шляхом аналізу зчеплення та Calonge et al. (8) демонструючи, демонструючи специфічні мутації, що мутації гена мембранного транспортера двоосновних амінокислот (4, 48, 53) дуже ймовірно відповідальні за більшість випадків цистинурії.
Синдром Гітельмана
Нещодавно мутації гена для тіазидочутливого котранспортера NaCl можна було визначити як причину синдрому Гітельмана, різновиду синдрому Барттера (46).
Нефрогенний нецукровий діабет
Нефрогенний нецукровий діабет (5, 23) характеризується нездатністю дистального нефрона реагувати на аргонін вазопресин. Втрата ниркової здатності до концентрації призводить до важких епізодів із десикозом та гіпернатріємією. Дитячі пацієнти страждають від надмірної поліурії та полідипсії, а також від затримки росту. Локалізація гена для Xchromosomal-рецесивного нефрогенного нецукрового діабету (NDI) на Xq28 була досягнута за допомогою аналізу зв’язків (22). Нарешті, шляхом виявлення специфічних мутацій ген рецептора вазопресину 2 типу можна було ідентифікувати як ген NDI (43, 52). За аутосомно-рецесивну форму нецукрового діабету останнім часом можуть нести відповідальність за дефекти у водно-транспортному каналі нирково-збірної трубки (10).
Нефролітіаз
Моногенні причини нефролітіазу були виявлені при первинній гіпероксалурії 1 типу (29, 46), дефіциті аденін фосфорибозилтрансферази (19), що призводить до утворення конкрементів сечі, що містять 2,8 дигідроксиаденіну, та при остеопетрозі з нирковим канальним ацидозом (Таблиця 1). Локус Х-зчепленого нефролітіазу нанесено на карту Xp11.22 (44) (Таблиця 2).
Полікістозна аутосомно-домінантна дегенерація нирки
Доросла форма полікістозу нирок (ADPKD) є одним з найпоширеніших аутосомно-домінантних спадкових захворювань. Приблизно від 10 до 15 відсотків пацієнтів з нирковою недостатністю, яка потребує діалізу, страждають на ADPKD як основне захворювання. Поширеність упродовж життя упродовж життя становить приблизно 1: 1000. Поява термінальної ниркової недостатності має пік у віці від 50 до 60 років. Рідерс та ін. вже відобразив розташування гена для ADPKD на хромосомі 16p13.3 у 1985 р. (41, 42). Нещодавно європейському консорціуму вдалося клонувати кДНК цього гена, який називається PBP ("ген полікістозної точки розриву") (50). Його функція досі незрозуміла. Другий локус для ADPKD був зіставлений з 4q21 - q23 (21, 39) (Таблиця 2).
Синдром Каллмана
Х-зчеплений спадковий синдром Каллмана характеризується поєднанням гіпогонадотропного гіпогонадизму та аносмії. Захворювання часто пов’язане з одностороннім агенезісом нирок. Ген знаходиться на Xp22.3. Харделін та ін. (13) змогли показати, шляхом виявлення відповідних мутацій у пацієнтів із синдромом Каллмана, що ген-кандидат ADMLX (30) ("молекула, схожа з Х-хромосомою") є геном захворювання. Передбачається, що молекулярний патомеханізм полягає в тому, що дефект перешкоджає ембріональній міграції нюхових нервових клітин та синтезуючих гонадотропін нейронів.
Синдром Лоу
Х-зчеплений рецесивний спадковий синдром Лоу (окуло-церебро-нирковий синдром) характеризується вродженою катарактою, нирковою канальцевою дисфункцією у значенні синдрому Фанконі та розвитком м’язової гіпотонії та розумової відсталості. Ген синдрому Лоу на Xq24-26 був нанесений на карту шляхом виявлення асоційованого цитогенетичного дефекту (3). Ген OCRL-1 кодує білок, який за своєю послідовністю тісно пов'язаний з інозитол-поліфосфатною 5’-фосфатазою.
Синдром фон Гіппеля Ліндау
В аутосомно-домінантному спадковому синдромі фон Гіппеля-Ліндау (VHL) є судинні гамартоми на сітківці та мозку, а також кісти підшлункової залози. У нирці також спостерігаються кістозні зміни. Крім того, часто розвивається гіпернефрома (36). Картографування захворювання в регіоні 3р25-26 шляхом клонування положення (16) супроводжувалось ідентифікацією гена ЛГВ (28). КДНК кодує структурно новий білок із властивостями гена супресора пухлини.
Пухлина Вільмса
При ідентифікації гена пухлини Вільмса (WT1) виявлення цитогенетично впізнаваних делецій на 11р13 у пацієнтів з так званим симптоматичним комплексом WAGR («Пухлина Вільміса/анірідії/затримка росту») було вирішальним (7). WT1 кодує білок "цинкового пальця", який, ймовірно, відіграє роль регулятора транскрипції. Ген пухлини Вільмса поводиться як рецесивний онкоген, тобто, згідно з гіпотезою Надсона, обидві копії гена повинні бути уражені дефектом у значенні "другого попадання", перш ніж клон клітини стане злоякісним у значенні пухлини Вільмса . Це також означає, що в сім'ях, де дефектна копія гена успадковується, ризик розвитку пухлини Вільмса значно збільшується. У таких сім'ях мультилокулярно зростаючі пухлини Вільмса тоді трапляються відповідно частіше, оскільки ризик для клітин організму зазнати "другого удару" значно вищий, ніж в організмі без раніше існуючої мутації. Другий локус пухлини Вільмса (24) був описаний на 11p15.5, і наявні докази існування третього (45).
Пухлина Вільмса з синдромом Дениса-Дреша
Одним із симптомокомплексів, до якого належить пухлина Вільмса, є синдром Дениса-Драша. Існує зв'язок між пухлиною Вільмса, дифузним мезангіальним склерозом та чоловічим гермафродитизмом. Мутації WT1 звинувачують у синдромі Дениса-Дреша (37). Той факт, що WT1 експресується в гонадах, що розвиваються, може пояснити висновок про те, що сечостатеві вади розвитку частіше зустрічаються у пацієнтів з двобічною пухлиною Вільмса або синдромом Дениса-Дреша (38).
При захворюваннях, які обговорюються нижче і перераховані в таблиці 2, відповідальний ген ще не визначений. Однак йому вдалося генетично картографувати на хромосомі людини. У деяких випадках із цими захворюваннями, якщо у великих сім’ях вже є хворі особини, може бути проведена непряма діагностика генотипу.
Сімейний ювенільний нефронофтиз
Сімейний юнацький нефронофтиз (НПГ) - це аутосомно-рецесивна спадкова кістозна хвороба нирок. Приблизно у віці чотирьох-шести років розвиваються поліурія та полідипсія, а потім посилюється анемія та затримка росту. З утворенням канальцево-інтерстиціальних інфільтрацій та кіст на корково-медулярній межі нирок термінальна ниркова недостатність настає приблизно у віці 14 років. NPH є найпоширенішою генетичною причиною хронічної ниркової недостатності у дітей. Нещодавно локус NPH ("NPH1") був нанесений на карту 2q13 (2, 14, 15, 31). Ймовірно, другий локус для НПХ (31). Також можна було показати, що старший синдром Лшкена, асоціація НПХ з пігментним ретинітом, не знаходиться в області NPH1.
Аутосомно-рецесивна полікістозна нирка
Аутосомно-рецесивна полікістозна дегенерація нирок (ARPKD) зазвичай призводить до хронічної ниркової недостатності в ранньому дитинстві, хоча можуть бути і перекриття щодо віку початку розвитку ADPKD (55). Захворювання зазвичай виникає в поєднанні з фіброзом печінки. Zerres та співавт. вдалося зіставити розташування гена ARPKD на хромосомі людини в області 6p21-cен за допомогою аналізу зв’язку (56) без будь-яких доказів гетерогенності генетичного локусу.
Нефротичний синдром
Вроджений нефротичний синдром фінського типу - це аутосомно-рецесивне спадкове захворювання, при якому масивна протеїнурія виникає внутрішньоутробно. Смерть пацієнта зазвичай можна запобігти лише трансплантацією нирки на першому році життя. Генетичне розташування цієї хвороби може бути нещодавно віднесено до 19q12 - q13.1 (20).
Синдром Барде-Бідля
Аутосомно-рецесивний спадковий Лоуренс - Муна - Бідля - Барде синдром із ожирінням,
Гіпогеніталізм, полідактилія, розумова відсталість і можуть бути пов’язані з кістозною дисплазією нирок (11). І при цій хворобі, схоже, спостерігається неоднорідність локусу гена. Для так званої хвороби типу 2 місце розташування гена може знаходитись на 16q21 або 16q13 (26). Інший локус нещодавно був описаний для 3q (27).
Бранхіо-ото-нирковий синдром
Бранхіо-ото-нирковий синдром (синдром Мельніка-Фрейзера) складається із свищ або кіст горла, праурикулярних ямок, глухоти та ниркових змін у сенсі ниркової дисплазії або гіпоплазії з нирковою недостатністю. Розташування гена на 8q нещодавно було відоме цим аутосомно-домінантним захворюванням (25).
Синдром нігтя-пателли
При аутосомно-домінантному синдромі нігтьової надколінка (оніхо-остеодисплазія) спостерігаються дисплазії нігтів і надколінка. Ураження нирок трапляється у 30-55 відсотках випадків, протеїнурія, гематурія та розвиток хронічної ниркової недостатності у зрілому віці у 5--8 відсотках випадків (54). Ген був нанесений на хромосому 9 в області, в якій також знаходиться ланцюг a1 (V) колагену типу V (12). Отже, COL5A1 - перспективний ген-кандидат.
Синдром Рубінштейна-Тайбі
Синдром Рубінштейна-Тайбі характеризується широкими пальцями, високим носом, невисоким зростом і легкою розумовою відсталістю. Описано спорадичні та аутосомно-домінантні форми. Може статися агенезія або подвійні нирки. З підтвердженням транслокації місце розташування гена цієї хвороби було нанесено на карту 16p13 (51).
Як цитується ця стаття:
Dt Дrztebl 1996; 93: A-385-390
[Випуск 7]
Цифри в дужках стосуються бібліографії в спеціальному друці, яку вимагає автор.
Звернення до авторів:
PD Dr. мед. Фрідгельм Гільдебрандт
Клініка Університету Альберта-Людвігса - Дитяча клініка
Mathildenstrasse 1
79106 Фрайбург