Надлишок андрогенів (гіперандрогенія)

Надлишок андрогенів або гіперандрогенія є найпоширенішим ендокринний розлад у жінок репродуктивного віку.

Характеризуючись виробленням надлишкової кількості андрогенів наднирковими залозами, яєчниками або жировою тканиною, андрогенний надлишок може також виникати в результаті підвищеної периферичної чутливості до циркулюючих андрогенів. Надлишок андрогенів впливає на різні тканини та органи, викликаючи клінічні стани - від вугрів до гірсутизму до справжньої вірилізації.

Джерела андрогенів у жінок

Джерелами андрогену у жінок є залози внутрішньої секреції: наднирники та яєчники та периферична тканина, така як жирова тканина та шкіра. Печінка і кишечник відіграють незначну роль у виробленні андрогенів, особливо у периферичному перетворенні тестостерону в його найактивнішу форму дигідротестостерон.

Залози внутрішньої секреції виділяє 5 андрогенів за подібними механізмами:

дигідроепіандростерону сульфат - DHEAS
дигідроепіандростерон - ДГЕА
андростендіон
тестостерону
андростендіол.

Тестостерон - єдиний андроген з безпосередньою андрогенною активністю, тоді як решта - всі попередники тестостерону.

яєчники під контролем лютеїнізуючого гормону вони виробляють 50% загального тестостерону, зростаючи до 75% в середині циклу. Яєчники секретують 50% загального андростендіону і невеликої кількості DHEA. Тестостерон використовується як маркер секреції андрогенів яєчників, проте надниркові залози шляхом периферичного перетворення андростендіону в тестостерон також сприяють загальному тестостерону.

Надниркові залози вони виробляють всю кількість DHEAS і 80% DHEA. Надниркові залози виділяють 50% андростендіону і 25% рівня тестостерону, що циркулює. DHEAS і 11-андростендіон не секретуються яєчниками і, таким чином, використовуються як маркери андрогенної секреції надниркових залоз. Їх секреція залежить від АКТГ, пролактину та естрогену.

Шкіра, жир та сечостатева система є важливими периферійними ділянками виробництва андрогенів. Андростендіон і певною мірою DHEA перетворюються в тестостерон в шкірі.
ДГТ - це внутрішньокринний гормон, який виробляється, діє та метаболізується в тканинах-мішенях. ДГТ утворюється під дією ферментів 5-редуктази на тестостерон, андростендіон та DHEA. Існують дві різні форми ферменту 5-редуктази: тип 1 знаходиться переважно в шкірі та печінці, а тип 2 - головним чином в сечостатевій системі.

У пілоїстої одиниці та периферичних тканинах ДГТ далі метаболізується до 3-альфа-андростендіолу.

Механізм дії андрогенів

Ефекти андрогенів

андрогени індукувати мужність і відповідають за формування чоловічих статевих органів у плода. Їх відсутність або відсутність рецепторів тестостерону визначає жіночий фенотип, незважаючи на каріотип 46 XY. Вони відповідають за розвиток вторинних статевих органів та насінних проток, насінних бульбашок та простати. Жінки після пологів не настільки чутливі, як плід, до андрогенів, які викликають ріст волосся у статевих органах, тимчасову алопецію, вугрі, збільшення клітора, вироблення шкірного сала та потовщення голосу.

Надлишок андрогенів в основному впливає на пілоїстну одиницю та репродуктивну систему:
Пілоїдна одиниця виділяє шкірне сало і формує волосся. Існує два типи волосся: лануго і термінал. Тонке волосся плода і дорослих - це вальмус або лануго. Ці нитки є тонкими, короткими і непігментованими. Товсту і пігментовану пряжу називають кінцевою пряжею. Це лобкові, пахвові, стернальні та лицьові андрогенні. Поширеність їх залежить головним чином від генетики. У міру збільшення рівня андрогену більше пухирців у зонах, чутливих до андрогенів, трансформується в кінцеві нитки. Результат - гірсутизм. Андрогени подовжують фазу росту волосся і сприяють його перетворенню з ворсинок у кінцеві. Гірсутизм вражає 80% жінок з гіперандрогенією. Виробництво шкірного сала пілоїдною одиницею також збільшується за рахунок андрогенів.

Названі ураження грудовидної одиниці вугрі. Прищі можуть посилюватися або ініціюватися зростанням андрогенів, оскільки збільшується вироблення шкірного сала, а волосяний фолікул блокується ороговінням. Бактерія Propionibacterium acnes розмножується шляхом гідролізу тригліцеридів із шкірного сала до гліцерину та жирних кислот, які є запальними. Розвинеться запальне ураження.

Прогресивні стадії ураження вугрів такі:
Незапальні ураження:

відкриті комедоми (білі крапки)
закриті комедоми (чорні крапки).

Запальні ураження:

папули
гнійнички
вузлики.

В синдром полікістозу яєчників, Найбільш частою причиною надлишку андрогенів та гірсутизму клітини яєчників збільшують вироблення андрогенів під стимулюючою дією ЛГ. Гіперінсулінемія, обумовлена периферичною резистентністю до інсуліну, часто присутня у жінок з цим захворюванням і сприяє гіперандрогенії, зв'язуючи інсулін із фактором росту інсуліну. Інсулін імітує дію фактора, збільшуючи вироблення андрогенів у клітинних клітинах. Більшість пацієнтів безплідні через ановуляцію. Також збільшуються спонтанні аборти.

Збільшення активності Фермент 5-редуктази в периферичних тканинах або підвищена чутливість до андрогенних рецепторів може бути причиною ідіопатичного гірсутизму, другої провідної причини гірсутизму. У цих випадках клінічні ознаки не відповідають високому рівню андрогенів.
Будь-який ферментативний дефект на шляху виробництва андрогенів яєчників та надниркових залоз може спричинити надлишок андрогенів. Вроджена гіперплазія надниркових залоз є найпоширенішою причиною дефіциту ферментів.

Пухлини надниркових залоз або яєчників є рідкішими причинами андрогенності. Ці пухлини виділяють високий рівень андрогену, що спричиняє раптовий початок андрогенного надлишку та швидке прогресування симптомів.

проковтування андрогени або агенти, що володіють андроген-подібною активністю, можуть викликати гірсутизм, вугрі та вірилізацію. Пероральні контрацептивні прогестини відносяться до категорії проандрогенних завдяки їх похідному від тестостерону, однак оральні контрацептиви прогестину в адекватних дозах не є андрогенними у жінок. Андрогенні ефекти спостерігаються лише у високих дозах у гризунів.

Причини та фактори ризику

Надмірне вироблення андрогенів яєчниками або наднирковими залозами є найпоширенішою причиною надлишку андрогенів. Причиною може бути також аномальний метаболізм стероїдів, дисфункція рецепторів андрогенів та вживання андрогенних препаратів.

Синдром полікістозу яєчників є найпоширенішим андрогенним розладом, яким страждають 10% жінок. Він включає аномальну овуляцію разом із надлишком андрогенів та полікістозу яєчників. Екстремальна форма, гіперкекоз може спричинити високий рівень тестостерону.
Пухлини яєчників виділяє велику кількість тестостерону. Найчастіше зустрічаються клітини Сертолі-Лейдінга, пухлини хілуму. Пухлини Сертолі-Лейдінга досягають відчутних розмірів на момент клінічного діагнозу.
Пухлини надниркових залоз (аденоми, карциноми), які виділяють достатню кількість андрогенів, трапляються рідко.
Синдром Кушинга: у цих пацієнтів виділяється високий рівень андрогенів, але наявність клінічних проявів без інших ознак синдрому є незвичним.
Легкі андрогенні розлади:

синдром полікістозу яєчників
ідіопатична гіперандрогенія
ідіопатичний гірсутизм.

фактологічний: прийом андрогену спричиняє гірсутизм, вугрі та вірилізацію.
Завдання: Тестостерон підвищується під час нормальної вагітності. Посилене зв’язування з білками та плацентарна ароматизація андрогенів до естрогену захищає як матір, так і плід.

Ознаки та симптоми

Найчастіше виникає причина гіперандрогенії у підлітковому або дитячому віці.

історії має важливе значення для оцінки надлишку андрогенів:

у пацієнтки немає гірсутизму, якщо вона не помічає різниці між розподілом волосся та розподілом волосся
гіперплазія надниркових залоз передається у спадок
Сімейний анамнез діабету 2 типу може свідчити про резистентність до інсуліну
детальна історія характеру менархе: ановуляція, олігоменорея та дисфункціональна маткова кровотеча
репродуктивна історія, включаючи аборти
галакторея в анамнезі або симптоми дисфункції щитовидної залози
історичний вік проявів андрогенізму
гірсутизм, вугрі, облисіння, надмірне шкірне сало та себорея - все це ознаки гіперандрогенії
швидкий початок гірсутизму характерний для андроген-секретуючих пухлин, тоді як повільний початок належить до ендокринних розладів
ознаки вірилізації включають потовщення голосу, скроневу алопецію, кліторомегалію та зменшення грудей.

Медичний огляд

Необхідно визначити вагу, зріст, індекс тіла та співвідношення талії та стегон. Підвищені значення пов'язані зі збільшенням серцево-судинної смертності.

гірсутизм Це визнаний надмірний ріст волосся в чутливих до андрогенів зонах. Расові, генетичні та етнічні відмінності впливають на гірсутизм. Потрібно оглянути все тіло. Особливу увагу слід звернути на підборіддя, губи, груди, грудину і білу лінію між пупком і лобком.

вірилізація це відносно незвично і зустрічається при важкій гіперандрогенії. Характеризується тимчасовою алопецією, атрофією молочних залоз, андрогенним розвитком молочних залоз, гіпертрофією клітора, аменореєю, потовщенням голосу та вираженим гірсутизмом. Кліторомегалія визначається, коли множення сагітального діаметра з поперечним діаметром клітора перевищує 35 мм.

вугрі це ізольований симптом, який не можна вважати ознакою андрогенності. Тяжкість ураження вугрів вимагає оцінки, включаючи кількість, тип та розподіл. Необхідно обстежити кілька ділянок тіла: спереду, грудну клітку і спину.

Acanthosis nigricans являє собою гіперпігментацію шкіри на задній частині шиї, під пахвами та в паху. Шкіра оксамитова, а колір варіюється від коричневого до чорного. Поряд з гірсутизмом це викликає підозру щодо інсулінорезистентності та гіперандрогенії.

грудей слід обстежити на наявність галактореї, а також пальпувати щитовидку.

Еволюція хвороби

Надлишок андрогенів сам по собі не викликає смертності та захворюваності, але пов'язаний з:

резистентність до інсуліну
дисліпідемія
гіпертонія та судинні захворювання.

Андрогенсекретуючі пухлини зустрічаються рідко і близько 30% є злоякісними.

Діагностичний

Лабораторні дослідження

виявлення задіяних андрогенів, ступінь гіперсекреції та походження андрогенів
надниркові залози: практично всі DHEAS виробляються наднирковими залозами
яєчники: дві третини циркулюючого тестостерону надходить із яєчників
Периферійна продукція: 3-альфа-андростендіол-глюкуронід є метаболітом ДГТ і вказує на рівень активності та перетворення в тканинах-мішенях тестостерону
оцінка ФСГ, загального та вільного тестостерону, 17-гідроксипрогестерону, DHEAS, SHBG, пролактину
Тест на ЛГ слід проводити під час початкової фолікулярної фази менструального циклу вранці через добовий ритм стероїдів надниркових залоз
ЛГ або ФСГ вище 2,5 виявляється у двох третин жінок із синдромом полікістозу яєчників
рівень тестостерону вище 2 нг/мл або в 2,5 рази перевищує максимальне нормальне значення свідчить про пухлину яєчників
Безкоштовне тестування тестостерону обмежене пацієнтами з ознаками гіперандрогенії за наявності нормального тестостерону та ДГЕА
жінки, що страждають ожирінням, мають високий рівень тестостерону через низький рівень ГСПГ та гіперінсулінемію
Підвищений DHEAS вказує на пухлину надниркових залоз
Пролактин іноді підвищується при гірсутизмі, коли інші тести є нормальними
глюкозу та інсулін у крові натще слід проводити у жінок, які страждають ожирінням або мають синдром полікістозу яєчників
Дослідження кортизолу показані, якщо фізичний огляд вказує на синдром Кушинга, цілодобова оцінка вільного кортизолу в сечі.

Візуалізація

УЗД дозволяє оцінити роботу яєчників. Полікістоз яєчників визначається як такий, що має 12 і більше фолікулів діаметром від 2 до 9 мм або збільшений об’єм яєчників. Наявності синдрому в одному яєчнику достатньо для постановки діагнозу. Приблизно у 20% здорових пацієнтів можуть бути ультразвукові полікістози яєчників, а у пацієнтів із синдромом - нормальні яєчники. Допплерівський тест корисний для виявлення пухлин та їх локалізації, але невеликі пухлини гортанного нерва можна пропустити. Допомагає виявити гіперкекоз яєчників.
КТ допомагає діагностувати андроген-секретуючі пухлини надниркових залоз.

Лікування

Медикаментозне лікування вимагає обслуговування протягом тривалого часу оскільки задовільний клінічний ефект триває кілька місяців. Медикаментозна терапія коригує симптоми за рахунок зниження рівня тестостерону в сироватці крові та блокування периферичної дії.

Придушення андрогену яєчників шляхом введення контрацептивів або агоністів GnRh та естрогенної терапії. Придушення надниркових залоз введенням глюкокортикоїди: дексаметазон та предінізолон. Використання антиандрогени: спіронолактон, флутамід, ципротерон. Застосування 5-альфа-редуктази-фінастериду. Адміністрація бромокриптин при гіперпролактинемії. Використання проінсулінові препарати: метформін, тіазолідиндіон.

Пероральні контрацептиви в поєднанні з антиандрогенами є першим підходом до неадреналової андрогенії. Тільки контрацептиви мають низьку ефективність при лікуванні надлишку андрогенів, проте вони забезпечують належну контрацепцію, допомагають лікувати вугрі та протидіють ризику раку ендометрія, пов’язаного з ановуляцією та естрогенною стимуляцією. Антиандрогени додають для максимізації результатів терапії гірсутизмом.

прогестини у належних дозах він пригнічує функцію яєчників та зменшує гірсутизм. Він не надає додаткових переваг і застосовується лише у пацієнтів, яким контрацептиви не призначені.

Гіперандрогенія надниркових залоз (гіперплазія надниркових залоз, синдром Кушинга) відповідає на лікування глюкокортикоїди з преднізолоном або дексаметазон в малих дозах. Довготривалий ефект низьких доз глюкокортикоїдної терапії на метаболізм кісток незрозумілий, тому терапію слід припинити через 3 місяці.

Придушення секреції андрогенів має обмежену ефективність у зменшенні росту волосся, найкращі результати отримують при застосуванні антиандрогенів. Поряд з оральними контрацептивами вони ефективні для лікування гіперандрогенії. Спіронолактон, фінастерид, флутамід та ципротерон ацетат демонструють однакову ефективність. Жінки, які хочуть завагітніти або вагітні, не будуть використовувати ці препарати через ризик фемінізації плода.

Агоністи GnRh ефективні при деяких формах важкого гірсутизму та вірилізму, вторинних до гіперандрогенії яєчників. Вони пригнічують вироблення андрогенів яєчників, пригнічуючи секрецію гонадотропіну. Естрогенна терапія використовується для боротьби з наслідками терапії.

Хірургічна терапія

У важких випадках гіпертекозу та важкого гірсутизму оваріектомія може бути показаний жінкам старше 35 років у сім’ї. Естрогенні добавки після оваректомії запобігають остеопорозу та вазомоторним симптомам. Лазерна терапія яєчників ефективний у відновленні овуляції у пацієнтів з полікістозом яєчників, які хочуть зачати дитину і стійкі до кломіфену.