Настає терапевтичний вік для захворювань мітохондрій

Патогенез мітохондрій присутній при численних, переважно нейродегенеративних захворюваннях. До цього часу зазвичай проводилось лише симптоматичне лікування, а лікування не було. Але як зазначає проф. Корнелія Корнблум підкреслила, що зміна парадигми неминуча.

  • Розробляються перші концепції терапії
  • Пошук біомаркерів та сурогатних параметрів
  • Розпочато набір на дослідження фази 3 еламіпретиду

Хвороби мітохондрій мають поширеність 1: 4300 лише серед дорослих. Патогенез мітохондрій присутній при численних, переважно нейродегенеративних захворюваннях. До цього часу зазвичай проводилось лише симптоматичне лікування (наприклад, протисудомні засоби, кетогенна дієта тощо), а лікування не було. Але як Проф. Лікар. Корнелія Корнблум, У Бонні, наголошувалося, зміна парадигми неминуча: перші концепції терапії знаходяться в стадії розробки або в клінічному застосуванні. Також шукаються відповідні біомаркери та сурогатні параметри.

терапевтичний

При мітохондріальних захворюваннях дефекти мітохондрій призводять до збою клітинного енергетичного обміну. Дефекти дихальних ланцюгів є одними з класичних досліджуваних мітохондріальних захворювань. Первинні дефекти дихального ланцюга впливають або на самі структурні субодиниці дихального ланцюга, або на суперердинативні фактори. Вони викликають первинний дефіцит клітинної енергії (дефіцит АТФ) і в багатьох випадках призводять до прогресуючих нейродегенеративних захворювань. Дефекти дихального ланцюга клінічно надзвичайно неоднорідні. Найчастіше страждають органи з високим енергообігом, тобто ЦНС, скелетні м’язи та серце.

Конкретні концепції терапії мітохондріальних захворювань

  • Поліпшення функції дихального ланцюга та перенесення електронів
    (Коензим Q10, Ідебенон, Рибофлавін, DCA, Тіамін тощо)
  • Енергетична буферизація (креатин)
  • Антиоксиданти (Vit. C, Vit. E, альфа-ліпоєва кислота, EPI-743, KH176 та ін.) - Фаза 2
  • Амінокислоти для збільшення синтезу NO (аргінін, цитрулін)
  • Захист кардіоліпіну (еламіпретид) - фаза 3
  • Збільшення біогенезу мітохондрій (безафібрат, епікатехін тощо)
  • Nucleos (t) id байпас терапії фази 1 і 2
  • Пересадка печінки
  • Трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин - фаза 1
  • Генна терапія - фаза 3

Мітохондріальну замісну терапію (МРТ або «дитина з трьома батьками») можна застосовувати профілактично, якщо ви хочете мати дітей. При штучному заплідненні дефектні мітохондрії з яйцеклітини матері замінюються цілими мітохондріями іншої жінки.

На прикладі дефіциту TK2 та нейрогастроінтестинальної енцефаломіопатії мітохондрій (MNGIE) Корнблум показав, які терапевтичні концепції зараз перевіряються.

Концепції терапії при дефіциті TK2

Для нормальної функції мтДНК необхідний повністю функціональний ген TK2. Однак у випадку дефіциту TK2 дефіцит призводить до міопатії, що може призвести до утрудненого дихання, в’ялості повік або труднощів жування та ковтання. В даний час проводяться або плануються наступні дослідження для лікування дефіциту TK2:

  • IND dT + dC (підсилююча субстратна терапія) та/або dTMP - dCMP (молекулярно-шунтування), включаючи 19 дітей старше 3 років. (Мендоса, Аргентина, М. Хірано).
  • NCT03701568:
  • Ретроспективне дослідження комбінації піримідинових ядер (t) ldes у пацієнтів з дефіцитом TK2; Оцінка даних 35 пролікованих пацієнтів з 11/2018 по 7/2019.
  • Терапія дефіциту ТК2 дезокситимідином та дезоксицитидином
    (Терапія підсилення основи)
  • NCT03639701, фаза 1/2, розширений доступ
    Підвищення дози 130 мг/кг/добу х 14 днів, 260 мг/кг/добу та 400 мг/кг/добу, як переноситься, композиції приймають всередину та ділять на три прийоми на день. Включає 20 пацієнтів, відкрите лікування dT + dC. Дослідження розпочалось у травні 2017 року і триватиме до квітня 1924 року. (Колумбійський університет, Нью-Йорк, М. Хірано).

Концепції терапії нейрогастроінтестинальних енцефаломіопатій мітохондрій (MNGIE)

Причиною MNGIE, який успадковується аутосомно-рецесивно, є мутація гена TYMP, кодує фосфорилазу тимідину. Це призводить до нестабільності мтДНК та накопичення мутацій мтДНК у різних тканинах. Наслідками є такі клінічні симптоми, як порушення моторики шлунково-кишкового тракту, периферична нейропатія, хронічно прогресуюча зовнішня офтальмоплегія та лейкоенцефалопатія.

Симптоматична терапія складається з переповнення ПЕГ та парентерального харчування.

Конкретними концепціями терапії (підхід полягає у зменшенні концентрації тимідину/дезоксиуридину в крові/тканинах) у клінічному застосуванні є:

  • Перитонеальний діаліз, гемодіаліз - лише тимчасовий біохімічний ефект (сироватка/сеча) та відсутність клінічного ефекту
  • Переливання тромбоцитів - лише тимчасовий ефект
  • Алогенна трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин

Фаза 1, моноцентрична, n = 12, 03/15-06/22

  • Пересадка печінки
  • Індивідуальна клітинна ферментативна замісна терапія
    Еритроцитна інкапсульована фосфорилазна тимідинова терапія
    Програма співчутливого використання (EE-TP, д-р Бріджит Бакс, Лондонський університет Св. Георгія)

Еламіпретид при первинній мітохондріальній міопатії покращує здатність ходити

Багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження фази 1/2 (Karaa et al. Neurology, 2018) з різними дозами еламіпретиду досліджувало вплив на здатність ходити у пацієнтів з первинною мітохондріальною міопатією. Пацієнти, які потрапили в пастку, повинні мати можливість пройти менше кілометра по рівній землі і мати проблеми з узгодженням пагорбів або сходів. Однак для проходження тесту на 6-хвилинну ходьбу вони повинні були ходити 6 хвилин. Три зростаючі дози (0,01, 0,10 та 0,25 мг) еламіпретиду на кг маси тіла на годину досліджували внутрішньовенно протягом двох годин протягом п’яти днів поспіль у трьох когортах.

Пацієнти, які отримували найвищу дозу, могли пройти на 64,5 м далі на п’ятий день, ніж пацієнти групи плацебо (20,4 м). Однак через два дні після закінчення дослідження не спостерігалося суттєвої різниці між групами verum та плацебо. Всі інші обстежувані параметри суттєво не відрізнялись. Серйозних побічних ефектів не спостерігалося.

Розпочато дослідження фази 3 для еламіпретиду (40 мг підшкірно проти плацебо протягом 24 тижнів, відкрите продовження протягом 144 тижнів). До нього ввійшли 202 пацієнти у 30 навчальних центрах Європи та Північної Америки. Дослідження триватиме до січня 2019 року; набір можливий у Бонні та Мюнхені з кінця жовтня 2018 року.

Корнблум бачить світанок "терапевтичного віку" для захворювань мітохондрій завдяки численним терапевтичним підходам. Вона підкреслила, що партнерство між наукою та промисловістю є необхідним. Набір відповідних пацієнтів є ключем до досліджень з рідкісними захворюваннями. Відсутність даних та коливання прогресування захворювання ускладнюють планування кінцевих точок дослідження. Для досягнення статистичної значущості потрібні великі когорти або сильні терапевтичні ефекти.

Повноваження:
Neurowoche 2018. 91-й конгрес Німецького товариства неврологів
44-та щорічна зустріч Товариства дитячої неврології
68-а щорічна зустріч Німецького товариства нейропатології та нейроанатомії, 30. З жовтня по 3 листопада 2018 року