Непряма серотоніноміметика; Фармакорама
Непрямі серотоніноміметики діють через ендогенний серотонін, збільшуючи його синтез, або пригнічуючи його зворотне захоплення або катаболізм.
Збільшенням синтезу
L-триптофан та L-5-гідрокситриптофан є попередниками серотоніну, що використовуються як регулятори сну та антидепресанти. Вони також знижують апетит до вуглеводів. Бідна або позбавлена триптофану дієта прискорює та погіршує рецидиви депресії та підвищує агресивність; можна подумати, що дієта, багата триптофаном, мала б протилежний ефект. Триптофан міститься в різних продуктах харчування: яйцях, м’ясі, крупах, молоці, де він в основному присутній в α-лактальбуміні.
L-триптофан використовується протягом декількох років головним чином як регулятор сну, не викликаючи помітних побічних ефектів. Початок синдрому еозинофілії-міалгії від прийому L-триптофану був абсолютно несподіваним. Висунуто два пояснення: наявність у фармацевтичному препараті токсичного забруднювача, отриманого з триптофану, та надмірний метаболізм триптофану у певних суб’єктів триптофановою піролазою, що призводить до кінуреніну, піколінової кислоти та хінолінової кислоти. Але "епідемія" випадків синдрому еозинофілії та міалгії 1990-х років ніколи не була чітко пояснена, і навіть реальність його існування навіть була поставлена під сумнів. Однак, як запобіжний захід, ми продовжуємо радити не використовувати L-триптофан, а також 5-OH-триптофан у згаданих раніше показаннях.
L-5-гідрокситриптофан, званий окситриптан, залишається доступним у Франції для лікування певного типу постаноксичного міоклонусу.
Окситриптан або L-5-гідрокситриптофан
L É VOTONIN * Капсули
Пригнічення зворотного захоплення: антидепресанти
Речовини, які специфічно пригнічують зворотне захоплення серотоніну нейронами, позначаються абревіатурою SSRI, Specific Serotonin Reuptake Reins, а англійською мовою - SSRI, Selective Serotonin Re-uptake Inhibitor. В клініці було показано, що СІЗЗС є антидепресантами, але механізм їх дії до кінця не вивчений, оскільки їх антидепресантний ефект з’являється лише через два-три тижні, тоді як ефект інгібітора зворотного захоплення є негайним. Це передбачає втручання складних механізмів. Деякі з них також мають властивості пригнічувати апетит.
Коли гальмується зворотне захоплення серотоніну, його концентрація в синапсі збільшується. Це збільшення викликає постсинаптичні, а також пресинаптичні ефекти, включаючи стимуляцію рецепторів 5-HT 1A, що зменшує його власне вивільнення і якимось чином протидіє гальмуванню його зворотного захоплення. Комбінація пресинаптичного антагоніста 5-НТ 1А-рецептора, інгібітора зворотного захоплення серотоніну, антидепресанта збільшує вивільнення серотоніну. Піндолол, β-адреноблокатор та неспецифічний антагоніст 5-НТ 1А рецептора, прискорює та посилює дію антидепресантів, що інгібують зворотне захоплення серотоніну.
Конкретними інгібіторами зворотного захоплення 5-HT, СІЗЗС, є флуоксетин, флувоксамін, пароксетин, циталопрам, есциталопрам та сертралін. Вони не мають атропінових властивостей.
Окрім того, що вони застосовуються при лікуванні депресивних станів, де їх ефективність дорівнює або перевищує ефективність інших антидепресантів, СІЗЗС використовуються для лікування обсесивно-компульсивних розладів та панічних атак, соціальної фобії. Вони дали, зокрема сертраліну, помітні результати у лікуванні синдрому посттравматичного стресу (зґвалтування, нещасний випадок, катастрофа тощо).
Флуоксетин є найбільш широко застосовуваним антидепресантом типу СІЗЗС. Це рацемат, що складається з двох R та S енантіомерів, обидва активні, але S енантіомер є більшим інгібітором зворотного захоплення серотоніну, ніж R. Його активний метаболіт норфлуоксетин. Період напіввиведення флуоксетину з плазми становить кілька днів; його метаболіту майже десять днів. Крім того, вони відрізняються від пацієнта до пацієнта. Ці тривалі періоди напіввиведення пояснюють, чому плато концентрації плазми у деяких пацієнтів не досягається протягом декількох тижнів і що його зниження після припинення лікування відбувається повільно. Фармакокінетика флуоксетину пояснює, чому пропонується використовувати його як антидепресант, який дають лише раз на тиждень.
Флуоксетин метаболізується тим самим типом цитохрому Р-450 (CyP-2D6 та CyP-3A4), що і нейролептики та трициклічні антидепресанти, що пояснює, чому одночасне їх введення одному і тому ж хворому призводить до взаємного гальмування їх метаболізму.
Флуоксетин має аноректичну дію і може призвести до втрати ваги. Це може бути причиною нудоти, нервозності та безсоння.
Прийом флуоксетину протягом першого триместру вагітності, схоже, не збільшує ризик вроджених вад, але якщо його приймати протягом останнього триместру, це може збільшити ризик перинатальних ускладнень.
Ефективність та безпека інших специфічних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, флувоксаміну, пароксетину, циталопраму, сертраліну, схоже, на ефективність флуоксетину.
PROZAC * Капсули 20 мг
ФЛОКСИФРАЛ * Ламається таблетка 50 та 100 мг
ДЕРОКСАТ * Ламається таблетка 20 мг, напій Sol
DIVARIUS * Таблетка, що ламається, 20 мг
СЕРОПРАМ * Ламається таблетка 20 мг, Sol buv, Inj.
ZOLOFT * Капсули 25 і 50 мг
Змішані інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну вивчалися в главі про катехоламіни.
Екстракт звіробою або Hypericum perforatum (звіробій) має антидепресивну активність. Екстракт звіробою було доведено настільки ж ефективним, як флуоксетин для лікування легкої депресії. Вважалося, що активною молекулою звіробою є гіперіцин, але вважається, що це гіперфорин, який інгібує зворотне захоплення серотоніну. Екстракт звіробою також є індуктором ферментів цитохрому CYP3A4 і може знизити концентрацію інших препаратів, що метаболізуються тим самим цитохромом. Екстракт звіробою продається у Франції під назвами Procalmil *, Arkogélules Millepertuis *, Elusanes Millepertuis *, делікатеси, що не відшкодовуються соціальним забезпеченням, можна придбати в аптеках без рецепта.
Зіткнувшись із визнаним депресивним станом, рішення використовувати антидепресант очевидне, не знаючи, чи переважно використовувати інгібітор зворотного захоплення серотоніну або норадреналіну, оскільки відсутні клінічні або біологічні симптоми, що дозволяють це визначити. Тому часто слід враховувати частоту та тяжкість можливих побічних ефектів кожного продукту. Однак нинішня тенденція віддає перевагу інгібіторам серотонінергічного типу.
Той факт, що порівняльні випробування нинішніх антидепресантів дають приблизно однаковий відсоток успіху (або невдачі), не означає, що вони подібні. Дійсно, це не обов'язково ті самі пацієнти, які позитивно реагували б на різні методи лікування. Тому для даного пацієнта залишається невизначеність щодо вибору найкращого препарату.
Антидепресанти приймають всередину, поступово збільшуючи дозу на початку лікування, якщо це необхідно, потім підтримуючи її протягом декількох тижнів або місяців і поступово зменшуючи її в кінці лікування. Змішані антидепресанти зазвичай приймають всередину, але низка з них доступна у вигляді ін’єкцій і може бути введена у вигляді внутрішньовенної інфузії на початку лікування. Антидепресант, навіть якщо його приймати в одній дозі та за однакових умов, може бути присутнім у дуже різних концентраціях у плазмі крові від пацієнта до пацієнта.
Хоча пригнічення зворотного захоплення моноамінів є ефективним з самого початку лікування, антидепресивний ефект проявляється лише через один, два або три тижні безперервного лікування. Потім лікування слід продовжувати протягом декількох місяців, а то і набагато довше.
У разі відсутності ефекту від прийому антидепресанту у звичайній дозі протягом достатнього часу, за відсутності вимірювання його концентрації в плазмі крові або концентрації його активного метаболіту, невідомо, чи призначена доза для цього пацієнта, недостатня або якщо препарат неефективний.
Якщо після корекції дозування антидепресант залишається неефективним, логічно замінити його іншим. У цьому випадку ми можемо запропонувати призначити антидепресант з іншим механізмом дії, ніж перший, серотоніновим або норадренергічним впливом. Поєднання літію з антидепресантом може у важких випадках покращити терапевтичну відповідь.
Примітка: аноректичний ефект
Фенфлурамін у рацемічній формі або у формі D-енантіомеру, дексфенфлурамін, незважаючи на свою амфетаміноподібну структуру, надає різні та складні серотонінергічні ефекти на центральну нервову систему, включаючи пригнічення зворотного захоплення серотоніну, збільшення його вивільнення та, можливо, прямий вплив на рецептори 5-HT 2C. Фенфлурамін і особливо дексфенфлурамін мають визнаний аноректичний ефект, зокрема щодо споживання вуглеводів. Фенфлурамін перетворюється на норфенфлурамін, активний метаболіт, який також бере участь у пригнічуючому ефект апетиту, не володіючи цілком такими ж властивостями, як фенфлурамін.
Той факт, що більшість інгібіторів зворотного захоплення 5-НТ мають антидепресантну дію і що фенфлурамін має аноректичну дію, навряд чи був пояснений. Це може мати більшу або меншу спорідненість до певних серотонінергічних нейронів. Але було встановлено, що такий антидепресант, як флуоксетин, разом із своїм антидепресивним ефектом може зменшити апетит і призвести до втрати ваги. Фенфлурамін застосовували для лікування ожиріння, яке не реагувало на гігієнічно-дієтичні заходи або на добре проведене етіологічне лікування. Найпоширенішими побічними ефектами фенфлураміну та дексфенфлураміну були порушення травлення (сухість у роті, запор або діарея, нудота) та центральні порушення (сонливість або безсоння, головний біль, нервозність). Найбільш серйозними побічними ефектами фенфлураміну та дексфенфлураміну, особливо при тривалому застосуванні, були легенева артеріальна гіпертензія, рідкісне, але важке захворювання, а також пошкодження клапанів серця. Через важкість попередніх ефектів фенфлурамін та дексфенфлурамін були вилучені з ринку в 1997 році.
Шляхом пригнічення катаболізму: МАОІ
Препарати, що пригнічують катаболізм серотоніну, мають антидепресивну дію.
Основним шляхом інактивації серотоніну, а також інших моноамінів, норадреналіну та дофаміну, є окисне дезамінування, яке забезпечується моноаміноксидазами або МАО.
МАО-А та МАО-В розрізняють відповідно до їх переважної активності для різних амінів. Саме МАО-А переважно інактивує серотонін. У наступній таблиці наведено основи, що метаболізуються МАО-А та МАО-В.