Нові на ринку римонабант, клофарабін та ротавірусна жива вакцина PZ - Pharmaceutical
Нове на ринку
Римонабант, клофарабін та жива ротавірусна вакцина
Керстін А. Грефе та Брігіт М. М. Геншталер
Препарат-сирота клофарабін - це нова надія для дітей та підлітків із рідкісною формою лейкемії. Римонабант є першим представником антагоністів канабіноїдних рецепторів і схвалений для схуднення. Також доступна пероральна вакцинація для захисту немовлят віком від шести тижнів від небезпечної ротавірусної інфекції.
Антагоніст рецептора канабіноїдів (CB) -1 римонабант доступний для схуднення з початку вересня. Активний інгредієнт схвалений по всій Європі для людей із ожирінням (індекс маси тіла, ІМТ, понад 30 кг/м 2) або надмірною вагою (ІМТ понад 27) та супутніми факторами ризику, такими як цукровий діабет 2 типу або дисліпідемія, але лише на додаток до дієти і фізичні вправи (Acomplia ® 20 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою; Sanofi Aventis).
Ендоканабіноїдна система - це фізіологічна система, що міститься в центральній нервовій тканині та периферичних тканинах, включаючи жирову тканину. Згідно з сучасними знаннями, він, серед іншого, контролює енергетичний баланс, обмін глюкози та ліпідів та масу тіла. Надмірно активна система призводить до накопичення запасів жиру та високого рівня цукру та жиру в крові. Як селективний антагоніст рецепторів CB1, римонабант пригнічує посилене почуття голоду (центральний ефект) та покращує вуглеводний та жировий обмін на периферії. Пацієнти приймають 20 мг один раз на день перед сніданком; їжа збільшує біодоступність.
Римонабант метаболізується до неактивних метаболітів через ізофермент CYP3A та амідогідролазний шлях і переважно виводиться з жовчю. Якщо одночасно вводити інгібітори CYP3A4, такі як кетоконазол, ітраконазол, ритонавір, кларитроміцин або нефазодон, рівень крові може значно зрости. І навпаки, при одночасному застосуванні індукторів CYP3A4, таких як рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін і звіробій, слід очікувати зниження рівня крові.
У чотирьох великих дослідженнях фази III (дослідження RIO) було залучено понад 6600 пацієнтів, переважно білих жінок. У учасників був ІМТ понад 30 або 27 з одночасною гіпертензією та/або дисліпідемією. Слід дотримуватися низькокалорійної дієти (мінус 600 ккал щодня) і більше займатися спортом. Через рік вони досягли середнього зниження ваги на 5,3-6,5 кг при застосуванні 20 мг римонабанту один раз на день та на 1,4-1,6 кг при плацебо. Відмінності суттєві. Значно більше пацієнтів досягли зниження ваги на 10 відсотків під рівнем крові (від 16,2 до 27 відсотків проти від 2 до 7,8 відсотків); початкова вага становила від 95 до 101 кг.
Фунти впали переважно за перші дев'ять місяців. Перевага зберігалася протягом двох років, якщо препарат продовжували; інакше пацієнти знову набирали вагу. Обхват талії, який є мірою вісцерального жиру, значно зменшився під животиком.
Під час терапії римонабант підвищував рівень холестерину ЛПВЩ приблизно на 16 відсотків і, отже, значно більше, ніж плацебо (9 відсотків). Тригліцериди зменшились на 7 відсотків та збільшились на 6 відсотків у плацебо. Загальний холестерин та холестерин ЛПНЩ істотно не змінились. Тривалий рівень цукру в крові (HbA 1C) зменшився на 0,6 у хворих на цукровий діабет, тоді як у плацебо збільшився на 0,1. Загальновідомо, що ви можете сприятливо впливати на ліпіди в крові та рівень цукру в крові, втрачаючи вагу та більше тренуючись. У дослідженнях RIO половина ефектів була пов’язана із втратою ваги, а половина - прямими ефектами римонабанту.
Майже 16 відсотків учасників припинили терапію через побічні ефекти. Найпоширенішими були нудота, зміна настрою, депресивні розлади, тривога та запаморочення. Інфекції верхніх дихальних шляхів також були значно частішими, ніж при плацебо.
Не слід давати римонабант вагітним жінкам, оскільки у тварин спостерігаються епізодичні вади розвитку. Ризик у людей невідомий. Хоча це спеціально не рекомендується, жінкам слід бути обережними при застосуванні засобів контрацепції. Римонабант протипоказаний під час годування груддю. Його також не можна застосовувати пацієнтам з важкими порушеннями функції печінки або нирок, людям старше 75 років, дітям та підліткам, а також людям з важкими психічними захворюваннями.
Чи слід оцінювати римонабант як «засіб життя» чи як «справжній» препарат, досі залишається суперечливим, і це також залежатиме від поведінки лікарів, що відпускаються за рецептом. Оскільки багато пацієнтів худнуть лише помірно, дотримання норм у повсякденному житті може постраждати. Вплив на холестерин ЛПВЩ, тригліцериди та HbA 1C є більш значущим з медичної точки зору. Як і чи вплине це на клінічні кінцеві точки, залишається з’ясувати в дослідженнях. Компанія підкреслює, що оригінальні упаковки мають голограму, яка відрізняє їх від підробок, знайдених в Інтернеті.
Підтипи канабіноїдних рецепторів
Наразі виявлено два типи рецепторів канабіноїдів. Рецептор CB1 в основному розташований на нейронах, особливо в мозочку, стовбурі мозку та гіпокампі, а також на внутрішніх органах. Рецептор CB2 в основному знаходиться на клітинах імунної системи, але вони також несуть рецептори CB1. Подібним чином антигенпрезентативні дендритні клітини та олігодендроцити експресують клітини рецепторів, функція яких досі тут невідома. Дуже ймовірно, що існують і інші підтипи рецепторів.
Це рецептори, зв’язані з G білками, які активують MAP кінази (активовані мітогеном білкові кінази) та інгібують активність аденілатциклази через G білки. Після клонування рецепторів були ідентифіковані ендогенні ліганди: анандамід (арахідоноїлэтаноламід) та 2-арахідоноїлгліцерин. Була відкрита нова система біологічної регуляції.
Препарат-сирота клофарабін (концентрат Еволтра ® 1 мг/мл для приготування інфузійного розчину, Bioenvision) був на ринку з середини вересня. Пуриновий нуклеозидний антиметаболіт схвалений для лікування гострого лімфобластного лейкозу (ОЛЛ) у дітей та підлітків, які перехворіли або є рефрактерними принаймні після двох попередніх процедур, і якщо жодне інше лікування не дасть стійкої відповіді. Рекомендована доза становить 52 мг/м 2 площі поверхні тіла. Дається у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом двох годин на день протягом п’яти днів поспіль. Препарат постачається лише в аптеки, що постачають лікарні.
Вважається, що протипухлинна активність клофарабіну базується на трьох механізмах:
Інгібування α ДНК-полімерази, що призводить до припинення розширення ланцюга ДНК та/або синтезу/репарації ДНК;
Інгібування рибонуклеотидредуктази зі зменшенням клітинних пулів дезоксинуклеотидтрифосфату (dNTP);
Руйнування мітохондріальної мембрани через вивільнення цитохрому С та інших проапоптотичних факторів, що призводять до запрограмованої загибелі клітин навіть у неділиться лімфоцитах.
Для цього препарат повинен спочатку дифундувати в клітини-мішені або транспортуватися в них, де він фосфорилюється внутрішньоклітинними кіназами до моно- та біфосфату і, зрештою, до активного кон’югату клофарабін-5'-трифосфату.
Безпека та ефективність оцінювались у двох дослідженнях у пацієнтів, яким на момент початкового діагнозу було 21 рік і старше. У дослідженні ескалації дози відкритої фази I брали участь 25 пацієнтів із рецидивуючим або рефрактерним лейкозом (17 ALL, 8 AML), у яких стандартна терапія провалилася або для яких не існувало жодної іншої терапії. Дозування починалося з 11,25 мг/м 2/добу, а потім була збільшена до 15, 30, 40, 52 та 70. 13 пацієнтів (9 ALL, 4 AML) отримували лікування згідно з графіком дозування клофарабіну 52 мг/м 2/день. З 17 ВСІХ пацієнтів четверо досягли повної відповіді (24 відсотки), а один - часткової (6 відсотків).
61 ВСІ пацієнти (середній вік 12 років) брали участь у дослідженні фази II, більшість з яких вже проходили інтенсивне попереднє лікування та отримували від двох до чотирьох хіміотерапій. 18 (30 відсотків) отримали принаймні одну трансплантацію кісткового мозку. Клофарабін вводили внутрішньовенно п’ять днів поспіль у дозі 52 мг/м 2 на день протягом двох годин. Цей цикл повторювали кожні два-шість тижнів, залежно від реакції. 12 пацієнтів, які досягли загальної відповіді, мали середню виживаність 66,6 тижнів, порівняно з лише 7,6 тижнів для пацієнтів, які не відповіли.
Найпоширенішими побічними ефектами були нудота та блювота (61 відсоток), фебрильна нейтропенія (32 відсотки), головний біль (24 відсотки), лихоманка (21 відсоток), свербіж (21 відсоток) та дерматит (20 відсотків). Хоча 76 пацієнтів (58 відсотків) зазнали принаймні однієї великої побічної події, пов'язаної з клофарабіном, лише два пацієнти припинили лікування через гіпербілірубінемію.
В даний час клофарабін знаходиться в клінічній розробці для лікування інших гематологічних ракових захворювань та солідних пухлин. Крім того, виробник вже проводить доклінічні дослідження для лікування псоріазу і планує подальші дослідження для лікування аутоімунних захворювань.
Жива ротавірусна вакцина
Після Rotarix ® (GlaxoSmithKline), Rotateq ® (Sanofi Pasteur MSD) - це ще одна жива вакцина для активної імунізації немовлят віком від шести тижнів проти дуже заразної ротавірусної інфекції. Він захищає немовлят віком від шести тижнів від п'яти найважливіших типів вірусів, які відповідають за понад 90 відсотків всієї діареї ротавірусу в Європі.
Дві вакцини мають різний підхід. Ротарікс - це одновалентна аттенуйована жива вакцина, отримана з найпоширенішого серотипу G1P. Вакцина має високий коефіцієнт реплікації в кишечнику, тому дозу можна підтримувати відносно низькою. Достатньо двох пероральних доз з інтервалом у два місяці. Rotateq містить модифікований штам ротавірусу великої рогатої худоби (WC3), якому було надано п’ять антигенів із найпоширеніших серотипів ротавірусу, виявлених у людей (G1, G2, G3 - G4 і P1). Генетично модифікований вірус не так добре розмножується в кишечнику, як конкуруючий продукт, і тому його слід дозувати вище. Потрібні три дози з інтервалом не менше одного місяця. Пероральна вакцина доступна у дозувальній пробірці, вміст якої слід випорожнювати в рот немовляти у напрямку до щоки. Вакцинація можлива в рамках усіх схем вакцинації, що застосовуються в Європі, і може проводитися разом із звичайними дитячими вакцинами.
Що таке ротавіруси?
Ротавіруси зобов’язані своєю назвою характерному зовнішньому вигляду під електронним мікроскопом: тут вони демонструють колесоподібну структуру (лат. Rota = колесо). Ротавіруси можна знайти у всьому світі і є найпоширенішою причиною сильної діареї у дітей. Лихоманка, сильний біль у животі та надзвичайно великі втрати рідини - типові побічні ефекти. За оцінками в Європейському Союзі, близько 2,8 мільйонів дітей захворіли, 700 000 мають звернутися до лікаря, а 87 000 - до лікарні. За цими цифрами криються не лише величезні витрати на системи охорони здоров’я, але й велике навантаження на турботливих батьків.
Ротавіруси дуже заразні. Навіть крихітної кількості вірусу достатньо, щоб спровокувати нестерпну діарею з блювотою. Вірусні носії виділяють велику кількість збудника зі стільцем. Потім вони переходять від дитини до дитини через брудні руки, іграшки, посуд чи одяг.
Ротавіруси також можуть передаватися через їжу або забруднену воду. Маленькі діти особливо схильні до ризику під час перебування в лікарні. Ротавіруси є основною причиною діарейних захворювань, якими заражаються маленькі діти в лікарні.
У плацебо-контрольованому дослідженні безпеку та ефективність вивчали двояко. Частина дослідження, в якому брали участь 5673 немовляти, 2834 у групі вакцин та 2839 у групі плацебо, вивчала клінічну ефективність Rotateq проти всієї тяжкості педіатричного ротавірусного гастроентериту (PRG) та проти найважчої форми PRG. Порівняно з плацебо, після всіх трьох доз вакцина запобігала 98 відсоткам важких та 74 відсоткам усіх форм PRG, спричинених ротавірусними серотипами G1, G2, G3 та G4. Ці дані стосуються першого сезону ротавірусу після щеплення. Порівняно з 51 випадком у групі плацебо, у групі вакцини був лише один випадок важкого PRG.
У масштабному дослідженні, в якому взяли участь 68 038 дітей (34 035 у групі вакцин та 34 003 у групі плацебо), їхніх батьків принаймні тричі запитували після введення кожної дози (через один, два та шість тижнів) про серйозні побічні явища, включаючи інвагінацію. Подальші опитування проводились кожні шість тижнів протягом одного року після введення першої дози. Через шість тижнів після першої дози в групі вакцин не спостерігалося інвагінації. Протягом шести тижнів після кожної дози у групі вакцин спостерігали шість випадків інвагінації, тобто інвагінації ділянки кишечника. У групі плацебо було п’ять випадків. Протягом одного року після першої дози було зареєстровано 12 випадків у групі вакцини та 15 у групі плацебо.
Найчастіше повідомлялося про побічні ефекти: лихоманка (21 відсоток), діарея (18 відсотків) та блювота (10 відсотків). Це траплялося частіше у групі Rotateq, ніж у групі плацебо.