Пігенетичне успадкування поза генами - Sciences et Avenir
Редактором 07.07.2019 о 9:00 передплатники
Навколишнє середовище, дієта, стрес ... Ці фактори можуть впливати на експресію наших генів аж до запуску хвороби. Спадщина, яку ми іноді передаємо нащадкам.
Зовнішні механізми можуть впливати на функціонування наших генів
Без епігенетики немає жодних складних живих організмів і, отже, жодної людини. З 1990-х років, зокрема завдяки роботі, в якій брав участь Джакомо Каваллі, вчені вивчали, як на момент зачаття він контролює диференціацію клітин з того самого генетичного фону. Кожен з них справді може активувати або деактивувати гени. Ці процеси незворотні, як заморожена молекулярна пам'ять до смерті. Про те, що нейрон народжує, ділившись, еритроцити, не може бути й мови! Так само бджола-матка ніколи не перетвориться на робітника; між двома комахами більше п’ятисот генів мають стабільні епігенетичні відмінності.
Ін'єкція РНК, вилученої зі сперми від травмованих чоловіків
"Ми вважаємо, що ембріон формується з геному батьківського походження, експресія якого потім модифікується навколишнім середовищем", - додає Клодін Жуньєн, почесний професор медичної генетики Університету Версаля-Сен-Кантена. "Столиця здоров'я" "Створюється під час свого розвитку, а потім у ранньому дитинстві, щоб розвиватися в подальшому. Ми особливо чутливі до навколишнього середовища протягом першої тисячі днів життя, під час виношування та наступних двох років". "Багато патологій, які виникають у зрілому віці, можуть мати зв'язок із ранніми подіями, підтверджує Джакомо Каваллі. Три періоди, здається, сприяють важливим епігенетичним змінам: ембріональний розвиток, дитинство та підлітковий вік через великі гормональні потрясіння".
Для Еріка Ренара, який очолює відділ ендокринології та діабетології Університетської лікарні Монпельє, цукровий діабет є одним із найкращих прикладів епігенетичного взаємозв'язку патології та навколишнього середовища. "Захворювання рідко зустрічається серед аборигенів, які мають традиційний спосіб життя в австралійському кущі", і вони схильні переживати дефіцит їжі. Цей економічний генотип - ми витрачаємо менше енергії для однієї і тієї ж діяльності - погано виражений у звичайних ситуаціях. Але дієта, занадто багата жирами та цукром, малорухливий спосіб життя або хронічний стрес може викликати епігенетичні механізми, що стимулюють його вираження. "Коли аборигени переїжджають до міста, - продовжує Ерік Ренард, - вони набирають вагу і розвивається резистентність до інсуліну - попереджувальний знак діабету. Але якщо вони повернуться до життя як раніше, діабет зникає". У багатьох випадках у зрілому віці епігенетичні знаки оборотні, і це чудова новина! Але чи можна їх передати нащадкам? Тема розділяє вчених.
Зараз це успадкування широко демонструється на рослинах, і, схоже, це також демонструється на щурах та мишах. Таким чином, дослідження на самцях мишей, проведене в 2014 році Ізабель Мансуй, нейроепігенетиком з університету та Федеральним технологічним інститутом в Цюріху (Швейцарія), демонструє вражаючу кореляцію. "Ми неодноразово і непередбачувано відокремлювали молодих від їх матері, наголошуючи останню перед тим, як повернути її своїм нащадкам", - говорить епігенетик. І це від народження до двотижневого віку, або за сім днів до відлучення. "Опинившись дорослими, у цих молодих мишей розвивалися всі види патологій: симптоми депресії, асоціальна та ризикована поведінка, проблеми з пам'яттю та рівень цукру в крові". Характеристика, знайдена у їх нащадків. "Іноді до четвертого покоління! Однак цього недостатньо, щоб довести, що існує епігенетичне успадкування".
Подальші експерименти показали, що деякі симптоми, пов’язані з цим стресом у мишей, передавалися під час запліднення in vitro. Але також коли дослідники вводили в "нормальну" запліднену яйцеклітину клітинний матеріал, виготовлений з геному, РНК, вилучену із сперми травмованих чоловіків (див. Рамку нижче). "Це багатофакторний механізм, за яким ми далеко не все знаємо", - робить висновок Ізабель Мансуй, яка змогла показати в 2016 році, що наслідки ранньої травми для чоловіків можуть зникнути, якщо вони проживуть досить довго в "приємних" умовах, і навіть перестають передаватися нащадкам.
Фермент, що інгібує потомство, зберігається
Коли клітина ділиться, особливо сперма, ген, що несе молекулу метилу - епігенетичний знак - спочатку продублюється без цієї молекули. Потім фермент, що називається DNMT1, замінює марку поблизу гена. Але якщо маркер є шкідливим, наприклад, асоційованим з дегенеративним захворюванням або раком, клітина, отримана в результаті поділу, також буде нести його. Ось чому біохіміки зараз намагаються розробити речовину, здатну пригнічувати фермент DNMT1, яка могла б допомогти в боротьбі з хворобами та запобігти їх передачі потомству.
Шкідливі ефекти передалися п’ятому поколінню
Зі свого боку, група Майкла Скіннера (Університет штату Вашингтон) спостерігала передачу шкідливих наслідків (зниження плодючості, пошкодження яєчок тощо) на потомство вагітних щурів, які зазнали різних ендокринних збудників. Вони спостерігаються до четвертого або п’ятого покоління та супроводжуються епігенетичними слідами на ДНК у спермі та яйцеклітинах потомства викритих тварин.
Але як бути з людьми, у яких такий досвід неможливий? "Вам потрібно пройти епідеміологію", - попереджає Клодін Жуньєн. У Швеції дослідження потомства 300 осіб, народжених між 1890 і 1920 роками, свідчить про те, що недоїдання в дитячому віці призводить до зниження ризику серцево-судинної смертності через два покоління. У Нідерландах робота пішла далі. Вони зосереджуються на дітях та онуках когорти з тисячі вагітних жінок під час "зими голоду" (1944-1945), коли голландське населення голодувало від нацистського ембарго. У них розвинулось більше гіпертонії, ожиріння та діабету, ніж у середньому. На початку 2018 року нове дослідження дітей когорти показало, у деяких з них, модифікацію міток на генах, що беруть участь у метаболізмі. "Але будьте обережні, наполягає Клодін Жуньєн, кореляція не означає причинно-наслідковий зв'язок". Наприклад, ми можемо уявити, що саме ця хвороба спричиняє появу цих знаків, а не навпаки.
Ці результати щодо передбачуваної дифузії епігенетичних знаків через кілька поколінь є для багатьох генетиків справжньою несподіванкою. "Вважалося, що така передача неможлива, оскільки епігенетичні сліди на ДНК стираються двічі", - пояснює Джакомо Каваллі. Це скидання відбувається вперше для спеціалізації гамет за їх репродуктивною функцією. Потім це відбувається при заплідненні, так що клітини ембріона можуть спеціалізуватися для формування всіх тканин тіла. "Але ми зараз знаємо, що це не ідеально; і інші процеси можуть обійти це", - говорить дослідник.
"Епігенетика - це дуже потужний механізм, підтверджує П'єр Бустані, професор нейрофармакології CHU de Caen. Він може діяти через кілька днів, навіть кілька годин. Клітини печінки не експресують однакові гени протягом дня. Ось чому ми часто вибирають час хіміотерапії, щоб зменшити їх токсичність та підвищити ефективність ". Для дослідника багато розладів передаються епігенетикою. "Наприклад, меланхолія, певні депресії, шизофренія, а також наслідки насильства, перенесеного в дитинстві. Багато поведінкових змін пов'язані з модифікацією білої речовини, яка з'єднує різні ділянки мозку, і епігенетика, швидше за все, відіграє роль, наприклад, модифікуючи експресію генів у нейронах. Ми також можемо думати, що стрес впливає таким чином на імунітет ". Епігенетика також може пояснити раптовий колапс імунної системи після психологічного шоку, який спостерігається багатьма лікарями, які підтримують своїх пацієнтів із серйозними патологіями, такими як рак.
Очікуючи епі-ліки, давайте почнемо із модифікації нашого способу життя
Більш глибоке знання всіх цих механізмів дозволяє розглядати препарати, здатні модифікувати шкідливі позначення. "Але перші випробувані епіпрепарати, наприклад, в онкології, не націлені на тип клітин; вони" націлені на великі "і викликають важкі побічні ефекти", - шкодує Джакомо Каваллі. "Друге покоління молекул вивчається", радіє П'єр Бустані, який уточнює, що "багато грошей також вкладається в те, що називається DNMT1 (див. Вставку вище), фермент, який може перешкоджати передачі певних епігенетичних знаків потомству . "
В очікуванні епі-наркотиків вже можна вилікувати спосіб життя. "Справа не в тому, щоб пити лише гранатовий сік або оббризкувати всі ваші страви куркумою. Будь-який надлишок однієї їжі йде на шкоду іншій, наполягає Клодін Жуньєн. Ми можемо зробити багато корисного. Прагнучи досягти загального балансу, прийнявши здорову дієту та фізичну активність без перебільшення, а також уникаючи стресів ". "Ми також повинні повернутися до менш оброблених харчових продуктів, додає Ізабель Мансуй. І зменшити, наскільки це можливо, наш вплив ендокринних збудників". Не забуваючи "розважитися", робить висновок П'єр Бустані. Чи епігенетика є ключем, який відкриває нам доступ до добробуту ?