Плацента як медіатор стресового впливу на перепрограмування неврологічного розвитку

предметів

реферат

ВСТУП

У цій роботі ми обговоримо програмну роль плаценти у передачі материнських негараздів мозку, що розвивається. Ми загалом вивчимо вплив материнського стресу на розвиток нейронів потомства та довгострокові зміни реактивності та поведінки стресу та обговоримо плаценту як ключовий інструмент для цього гендерного програмування.

ДОЛГОСРОЧНИЙ ВПЛИВ МАТЕРІАЛЬНОГО СТРЕСУ

Пренатальний стрес та нервово-психічна сприйнятливість

Перепрограмування головного мозку, що перебуває під напругою

Хоча довгострокові наслідки материнського стресу у людини на клінічну картину були досліджені, попередні оцінки перинатального мозку обмежувались неінвазивними вимірами росту та макроструктури (Beversdorf et al., 2005; Khashan et al., 2008; Kinney et al, 2008b; Li et al., 2010; Ronald et al., 2010). Ці дослідження повідомляли про загальмований загальний ріст мозку, специфічні зміни обсягу системи лімбусу та аномалії білої речовини (Li et al., 2012; Lou et al., 1994; Qiu et al., 2013, 2015; Rifkin-Graboi et al., 2013). Такі ранні спостереження, як видається, зберігаються у дитячому та юнацькому віці, корелюють з афективними проблемами та можуть сприяти появі симптомів у пацієнтів із шизофренією та аутизмом (Buss et al., 2010, 2012; Davis et al., 2013; Du et al., 2013; Sarkar et al., 2014; Zikopoulos and Barbas, 2010).

Результати тваринних моделей материнського стресу підтверджують ці дані і показують, що об'ємні відхилення у нащадків, що зазнали пренатального стресу, відображають зменшення кількості нейронів і глії, особливо в гіпокампі та мигдалинах, частково через зменшення нейрогенезу (Coe et al ., 2003; Fujioka et al., 2006; Kawamura et al., 2006; Kraszpulski et al., 2006; Lemaire et al., 2000; Rayen et al., 2011). Крім того, знижений синаптогенез та гіпомієлінізація в лімбічних регіонах були виявлені у неповнолітніх щурів-самців, але не самок, які зазнали материнського стресу (Murmu et al., 2006; Xu et al., 2013). Такі зміни, схоже, зберігаються і в зрілому віці, де напр. Наприклад, зменшена проліферація клітин гіпокампа та зменшення дендритної довжини та складності були виявлені у дорослих щурів-самців, що переживали пренатальний стрес (Mandyam et al., 2008; Suenaga et al., 2012). Ці дані свідчать про можливе первинне порушення клітинної проліферації, росту, виживання та зв’язку в мозку, що перебуває під напругою, і особливо в чоловічому мозку.

ОРКЕСТРАЦІЯ ПОДОВОГО МОЗКУ

Програмна здатність плаценти

Завантажте слайд PowerPoint

Стрес на динамічному інтерфейсі між матір’ю та плодом

Функція плаценти регулюється колективними реакціями материнських децидуальних клітин, клітин трофобластів та ендотеліальних клітин плода на місцеве середовище (Fowden et al., 2008). Наприклад, порушення материнського середовища через стрес та інші подразники може вплинути на життєво важливі аспекти структури і функції плаценти, включаючи цілісність захисного трансплацентарного бар’єру, обмін поживними речовинами та киснем та ендокринну функцію плаценти (Jansson and Powell, 2007; Myatt, 2006) . . Конкретні наслідки, ймовірно, залежатимуть від часу впливу, оскільки сигнали стресу взаємодіють з динамічними подіями у відділеннях матері, плода та плаценти. Екологічні подразники можуть модулювати початок, зсув або тривалість цих послідовних подій, що призводить до різних програмних результатів.

Дослідження на людях і тваринах показали часовий та гендерно-специфічний вплив стресу матері на розмір плаценти, ефективність та експресію генів (узагальнено в таблиці 1). Недавні дослідження з трансгенними лініями миші для вибіркової націленості на чутливі до стресу плацентарні гени, включаючи трансферазу O-GlcNAc, змогли рекапітулювати вплив пренатального стресу на програмування та функціонування гіпоталамуса, демонструючи таким чином важливість функції плаценти у розвитку мозку (Howerton and Bale, 2014; Howerton та ін., 2013). У наступних кількох розділах ми більш детально описуємо вплив материнського стресу на аспекти будови та функції плаценти та обговорюємо можливі механізми, за допомогою яких ці зміни згодом можуть перепрограмувати мозок, що розвивається.

Проникність трансплацентарного бар’єру

Обмін поживними речовинами та енергетичний гомеостаз

Ендокринна дія

Двоспрямований зв’язок досягається за допомогою секреції гормонів трофобластів, що звертаються до матері та плоду. Ці клітини синтезують і секретують фактори росту, імуномодулятори, статеві стероїди, метаболічні медіатори, такі як лептин та лактоген, та нейромодулятори, такі як кортикотропін-вивільняючий фактор (CRF) та серотонін (огляд у Bonnin and Levitt, 2011; Bowen et al., 2002; Fowden) та ін. ., 2014; Рейс та ін., 2001; Сагава та ін., 2002; Пісочник, 2015). Плацентарні гормони діють як ендокринні, паракринні та аутокринні модулятори фізіології матері та плоду під час вагітності, особливо під час імплантації, при народженні та у відповідь на внутрішньоутробні стани, включаючи сигнали стресу. Їх синтез частково регулюється гестаційним віком і статтю плода, а деякі плацентарні гормони є видоспецифічними (Carter, 2012; Fowden et al., 2014).

ПРОСТОРНА ІНТЕГРАЦІЯ СТРЕСНИХ СИГНАЛІВ

Виявлення сигналу та координація реакції

Інформація про несприятливий внутрішньоутробний статус передається плаценті через ендокринні фактори, що походять від матері та фетишу, які в сукупності визначають адаптивні реакції плаценти та перерозподіл ресурсів. Плацента експресує рецептори численних гормонів, включаючи глюкокортикоїди, інсулін, інсуліноподібні фактори росту (IGF), лептин, гормональні залози, цитокіни та простагландини (Bodner et al., 1999; Fowden et al., 2014; Hiden et al., 2006; Keelan and Mitchell, 2007; McCormick et al., 1981; Unlugedik et al., 2010). Ці сигнали інтегровані нижчими каскадами, які в кінцевому рахунку впливають на ріст плаценти, енергетичний гомеостаз та ендокринні ефекти. Наприклад, Янссон та Пауелл (2006) припустили, що мішень для ссавців шляху рапаміцину (mTOR) служить датчиком поживних речовин, який регулює експресію транспортера для полегшення сумісності між материнською турботою та потребою плода. Циркулюючий інсулін та IGF1 активують активність протеїнкінази mTOR, що призводить до збільшення експресії генів, що сприяють росту та метаболізму клітин (Roos et al., 2009).

Стрес під час вагітності впливає на материнське гормональне середовище у людей та на моделях тварин, в яких повідомлялося про підвищення ХНН, прозапальних цитокінів та глюкокортикоїдів (Parker and Douglas, 2010). Плацента інтегрує ці сигнали і забезпечує скоординовану гендерно-специфічну реакцію, яка включає імунну функцію, метаболізм/транспорт поживних речовин або власні ендокринні ефекти (Fowden et al., 2014). Наприклад, антенатальні стреси у мишей збільшували прозапальні цитокіни, включаючи фактор некрозу пухлини-α та інтерлейкін-6 у чоловіків, але не у жінок, плаценту, а ефекти нейророзвитку в цій моделі були покращені протизапальним лікуванням у матерів під час стресового стресу (Бронсон та Бейл, 2014; Мюллер та Бейл, 2008). Вплив порушення імунної регуляції на розвивається програму мозку та ендофенотипи розладів нервового розвитку, включаючи аутизм та шизофренію, вже обговорювались раніше (Hsiao and Patterson, 2012).

$ config [ads_text16] не знайдено

Спільний програмний шлях

Завантажте слайд PowerPoint

Кодування спогадів про стрес в епігеномі

Епігеномне ремоделювання все більше визнається як молекулярний місток, який пов'язує адаптаційні реакції плаценти з довготривалими фенотиповими результатами. Епігенетичні процеси, включаючи метилювання ДНК, модифікації гістонів та зміни експресії малих некодуючих РНК, є динамічними механізмами, за допомогою яких середовище може впливати на експресію генів та функцію плаценти. Якщо вони утримуються в зародкових клітинах плода, вони можуть впливати на фенотип майбутніх поколінь (огляд у Bale, 2015; Franklin et al., 2010; Maccani and Marsit, 2009; Marsit, 2015; Monk et al., 2012). Сувора епігенетична регуляція експресії генів має важливе значення для нормальних процесів розвитку, таких як плацентація, визначення долі клітини, геномне імпринтування та Х-інактивація, особливо у критичні періоди розвитку, коли відбиті епігенетичні мітки видаляються та відновлюються (Gabory et al., 2000). 2011 р .; Ругг-Ганн, 2012).

ВИСНОВКИ

Майже 20% -40% вагітностей ускладнюються небажаними внутрішньоутробними станами, такими як психічні розлади матері, діабет, ожиріння та прееклампсія (Ananth et al., 2013; Bennett et al., 2004; Dawson et al., 2015; DeSisto et al. ., 2014; Goodman et al., 2014; Rubertsson et al., 2014). Ці стреси плоду є важливими факторами ризику для схильності до нервово-психічних захворювань, особливо у чоловіків-нащадків. З'являється все більше доказів того, що плацента відіграє вирішальну роль у шкідливому та гендерно-специфічному впливі цих стресових впливів плода на мозок, що розвивається. Незважаючи на те, що для з’ясування конкретних механізмів, за допомогою яких плацента передає ці критичні сигнали розвиваючому ембріону, потрібно набагато більше досліджень, потенційна роль плаценти як біомаркер стресу матері та її потенціал для визначення ризику для нейророзвитку та нейророзвитку має важливе значення. нейропсихіатричні хвороби величезні .

Фінансування та розкриття інформації

Описана робота фінансувалася за рахунок грантів NIH MH073030, MH087597, MH091258, MH099910 та MH104184. Автори не заявляють жодного конфлікту інтересів.