Повторність інфекції Clostridium difficile значення мікробіоти кишечника - Огляд

резюме

Вступ

Інфекції Clostridium difficile (CDI) є найпоширенішою причиною внутрішньолікарняної діареї і становлять від 20 до 30% діареї, спричиненої антибіотиками. Смертність їх оцінюється у 2%. 1,2 Збільшення поширеності в лікарнях та амбулаторних хворих є справжньою проблемою охорони здоров'я, річна вартість якої в США оцінюється в один мільярд доларів. 3 У Європі частота CDI у госпіталізованих пацієнтів становить приблизно 15 випадків на 10000 госпіталізацій. 2 Серед чітко визначених факторів ризику (таблиця 1) найважливішим є прийом антибіотиків понад сім днів; понад 90% пацієнтів отримували лікування антибіотиками протягом 14 днів після зараження. Тому лікування CDI сьогодні є справжньою терапевтичною проблемою через їх високу поширеність, значну частоту рецидивів, незважаючи на ефективне початкове лікування, та недавню появу гіпервірулентного штаму, пов'язаного з більш важкими та більшими рецидивами. Краще розуміння патофізіології цього стану та його рецидивів тепер дозволяє нам поглянути на нові терапевтичні шляхи.

Фактори ризику розвитку інфекцій Clostridium difficile

повторність

Діагностика та клінічні презентації

Тестування на C. difficile слід проводити лише за наявності серйозних клінічних підозр, оскільки 7-20% госпіталізованих пацієнтів є безсимптомними носіями. 2 Діагноз CDI ґрунтується на клінічних даних (наявність діареї середнього та важкого ступеня) та на) мікробіологічних свідченнях C. difficile у калі (виявлення токсину C. difficile методом ПЛР (чутливість 90% - специфічність 96%) або культури калу) або b) ендоскопічний вигляд або сумісна гістологія. CDI групують широкий спектр клінічних проявів різного ступеня тяжкості (таблиці 2 та 3). Хоча немає чіткого консенсусу щодо визначення важкого випадку, американські та європейські експерти сходяться на думці, що будь-який CDI, пов'язаний з одним або кількома з наступних елементів, вважається важким: клінічні ознаки важкого коліту, підвищення рівня креатиніну понад 50% від базового рівня, лейкоцитоз понад 15 Г/л, літній вік та множинні супутні захворювання. 1.5 Оцінка тяжкості важлива, оскільки вона визначає лікування, яке слід розпочати.

Клінічні форми інфекцій Clostridium difficile

Визначення тяжкості інфекцій Clostridium difficile (адаптовано з посилання 1.5).

Близько 25% пацієнтів рецидивують (повторна поява діареї) протягом двох місяців після першого епізоду, незалежно від розпочатого лікування. 6 Половина випадків пов'язана з рецидивом (персистенція в шлунково-кишковому тракті того самого штаму C. difficile у спороносному вигляді), а інша половина - до реінфекції (зараження новим штамом, найчастіше придбаним під час госпіталізації). Фактори, пов'язані з високим ризиком рецидивів, включають вік старше 65 років, вживання антибіотиків, низький рівень імуноглобулінів антитоксину A IgG та попередній епізод ІКД (ризик зростає із збільшенням числа рецидивів: 45% після другого та 65% після третього ). 6

Поточне управління початковим епізодом та рецидивом

Як тільки діагностується CDI, слід вжити загальних заходів, таких як припинення прийому антибіотиків (якщо це можливо) та уповільнювачів моторики кишечника, регідратація пацієнта та здійснення заходів щодо ізоляції пацієнта. На підставі рандомізованих контрольованих клінічних випробувань, США та Європейські інфекційні товариства рекомендують використовувати метронідазол для лікування першого епізоду неважкого ІРС. 1,5 Настільки ж ефективний, як і пероральний ванкоміцин у цій ситуації, метронідазол є кращим через ризик відбору для стійких до глікопептиду ентерококів (рис. 1). 7,8 Ванкоміцин залишається зарезервованим для лікування перших важких епізодів ІХС через частіший показник відмови лікування метронідазолом у цих клінічних формах (відповідно 3% для ванкоміцину проти 14% для метронідазолу). 9 Його також слід застосовувати, якщо лікування метронідазолом не дало результату (Рисунок 2).

Лікування початкового епізоду інфекції Clostridium difficile

Лікування рецидивуючої інфекції Clostridium difficile (адаптовано з посилання 1.5).

У недавньому багатоцентровому, подвійному сліпому, рандомізованому дослідженні було виявлено, що новий макроциклічний антибіотик вузького спектра дії (фідаксоміцин) є порівнянним із ванкоміцином за рівнем лікування (88% проти 86% відповідно) і пов'язаний з меншим ризиком рецидиву через чотири тижні після припинення лікування (13-15% проти 25-27%). 10 Перспективний своєю ефективністю та низьким впливом на кишкову флору (бактерицидна активність на Clostridium, але не на грамнегативний), цей препарат поки що не доступний у Швейцарії, і його ефективність при важких CDI не вивчена.

Лікування першого рецидиву ідентичне лікування першого епізоду (рис. 2). 11 Починаючи з другого рецидиву, вчені суспільства рекомендують “звужуватись” режим прийому ванкоміцину протягом 35-42 днів, при цьому метронідазол протипоказаний через його потенційну нейротоксичність (рисунок 2). Ці рекомендації, помірного рівня доказовості, базуються насамперед на результатах обсерваційного дослідження 163 пацієнтів із рецидивуючим ІХС, яке порівнювало метронідазол та різні схеми прийому ванкоміцину; дегресивний режим ванкоміцину отримав найкращі показники терапевтичного успіху (69% проти 30-57% для інших методів лікування). 12

Рецидив: фізіопатологічні механізми

Високий рівень рецидивів CDI при сучасних методах лікування, обтяжений значною захворюваністю та смертністю, поставив під сумнів сучасні терапевтичні підходи та краще розуміння патофізіологічних механізмів рецидивів. Зростаючі знання про мікробіоти кишечника спрямовують напрямки досліджень на інші перспективні терапевтичні підходи. Існує, по суті, два патофізіологічних механізми рецидиву ІХС: стійкість C. difficile до метронідазолу та ванкоміцину, а також дисбіоз.

Донедавна відсутність резистентності до ванкоміцину та метронідазолу здавалося чітко доведеною. Однак завдяки новим аналітичним методам, здатним стабілізувати та вивчати бактерії поза шлунково-кишкового тракту, останні дослідження показали деякі механізми стійкості до C. difficile. 13

Резистентність до антибіотиків - не єдиний механізм, що викликає рецидив. Починаючи з 2000-х років, багато дослідницьких груп погодились щодо важливості ролі мікробіоти у патофізіології багатьох запальних захворювань кишечника, зокрема у рецидиві ІКД. Мікробіота, яка є колекцією мікроорганізмів у травному тракті, складається з понад 500 видів бактерій, які співіснують у складній рівновазі, домінуючими видами є Bacteroides та Firmicutes. Введення антибіотиків викликає дисбаланс мікробіоти кишечника, який називається дисбіозом, що характеризується зменшенням різноманітності мікробіоти, втратою стійкості до колонізації, розвитком умовно-патогенних видів (E. faecalis, P. mirabilis, E coli, наприклад ), а також посилений синтез прозапальних білків. 14 Ці порушення сприяють колонізації та зараженню C. difficile, що також сприяє цьому дисбіозу (рис. 3). 15 Це порочне коло продовжується як рецидиви та їх лікування.

Порушення гомеостазу мікробіоти кишечника антибіотиками та інфекцією Clostridium difficile та корекція дисбіозу після трансплантації калу (Адаптовано з посилання 15).

Для відновлення балансу мікробіоти запропоновані на сьогодні терапевтичні підходи полягали у використанні пробіотиків, ефективність яких у поєднанні з антибіотиками чітко не підтверджена. З тією ж метою, введення фекальної флори від здорового донора відновить фізіологічне різноманіття кишкової флори і, таким чином, відновить стійкість до кишкової колонізації C. difficile, а також повернеться до нормальної функції товстої кишки (Рисунок 3 ). На відміну від пробіотиків, які пов'язані лише з короткочасною модифікацією мікробіоти (10-14 днів), трансплантація фекалій може суттєво змінити мікробіоти реципієнта протягом принаймні 24 тижнів. 16

Трансплантація фекалій

Саме в цьому контексті цього року було опубліковано перше багатоцентрове, проспективне, відкрите, рандомізоване контрольоване дослідження, що включало 49 пацієнтів з рецидивуючими ІРС. 19 Первинним результатом було одужання без рецидивів протягом десяти тижнів лікування. У поєднанні з п’ятиденною терапією ванкоміцином антибіотиками трансплантація фекальної назоденальної трубки була значно ефективнішою, ніж лише ванкоміцин протягом чотирнадцяти днів (безрецидивний курс лікування 81% проти 31%). Третім пацієнтам потрібна була інфузія стільця, що збільшило швидкість розсмоктування до 94%. Різноманітність мікробіоти реципієнта значно зросла. Ці результати обнадійливі, але будуть необхідні подальші дослідження, зокрема для підтвердження їх ефективності та визначення "належної практики" для підготовки та введення. Як і будь-який інший препарат, Адміністрація США з питань харчових продуктів і медикаментів намагається стандартизувати та регулювати різні етапи трансплантації стільця. 20

Якщо питання про ефективність цього лікування є першорядним, це також і про його безпеку. Довгострокові наслідки трансплантації фекалій поки що не відомі, оскільки доступні єдині дослідження з найкращим періодом спостереження 24 тижні. Крім того, оскільки донори в даний час тестуються лише на низку інфекційно-запальних захворювань органів травлення, невідомо, чи несе трансплантація фекалій ризик розвитку інших патологій донорів, які слід досліджувати (ризик серцево-судинних захворювань, запальних захворювань, ожиріння, наприклад, діабет). Ось чому деякі групи вивчають ефективність замінників калу, виготовлених з бактерій-донорів. Нарешті, жодне дослідження на сьогоднішній день не дозволило визначити, яка техніка введення є найбільш ефективною і як часто слід робити інстиляції.

Залишається питання прийнятності методу для пацієнта. Це здається менш поганим, ніж можна собі уявити, оскільки 97% пацієнтів, які отримали користь від трансплантації фекалій, погодились би відновити це лікування з огляду на його ефективність. 13 Нещодавнє опитування, проведене серед 192 пацієнтів без коліту, підтверджує, що у гіпотетичному випадку рецидиву ІКС 81% з них обрали б цю терапію, а не лише антибіотикотерапію, коли їм було повідомлено про ефективність кожного відповідні методи лікування. Не дивно, що цей показник зростає майже до 90%, якщо закапування стільця може бути без запаху та кольору, або давати його у вигляді таблеток! 22

Висновок

Як у стаціонарі, так і в амбулаторних хворих поширеність CDI тривожно зростає. Сучасні рекомендації пропонують схеми прийому метронідазолу або ванкоміцину, які, як було доведено, були ефективними у надійних дослідженнях у першому епізоді. Що стосується рецидивів, які трапляються приблизно в 25% випадків, рекомендації базуються на дослідженнях з більш обмеженою валідністю, що обґрунтовує пошук нових терапевтичних підходів. В даний час визнана роль мікробіоти та дисбіозу в патофізіології рецидивів ІХС; це мотивувало використання трансплантації фекалій у поєднанні з антибіотиками для відновлення балансу мікробіоти. Ефективність цього лікування є багатообіцяючою, і для підтвердження цих результатів та визначення "належної практики" введення потрібно буде провести додаткові дослідження.

Практичні наслідки

> Інфекції Clostridium difficile дедалі частіші і обтяжені значною захворюваністю та смертністю

> Антибіотикотерапія метронідазолом або ванкоміцином залишається наріжним каменем лікування, але пацієнти рецидивують більше ніж у 25% випадків

> Краще розуміння фізіопатологічних механізмів рецидивів та зростаюче знання мікробіоти кишечника відкривають шлях для нових перспективних терапевтичних підходів, таких як трансплантація калу