Пренатальний епігенетичний відбиток Стан знань

Шрей, Сюзанна; Степан, Хольгер

Вагітність, пологи та безпосередній період новонародженості є критичним часовим періодом у житті людини з огляду на здоров'я протягом усього життя або схильність до захворювання.

За останні кілька десятиліть швидко розвинулась галузь досліджень, яка вивчає вплив внутрішньоутробного середовища на подальший стан здоров’я плода. Було визнано, що метаболічні (але також інші) пренатальні впливи визначають сприйнятливість до хвороб сильніше та на більш тривалий період часу, ніж передбачалося. З одного боку, метаболічні та серцево-судинні захворювання ("захворювання способу життя") представляють науковий інтерес, але з іншого боку також вплив пренатального "стресу" на подальшу поведінку та неврологічний розвиток.

Механізми, що призводять до того, що пренатальна ситуація залишає сліди на все життя і що вони навіть «передаються у спадок» наступним поколінням, тепер краще зрозумілі. Сьогодні ми говоримо про епігенетичні зміни, програмування плода, імпринтінг або функціональну тератологію. Це явище набуває значущості, оскільки програми профілактики медичних проблем (наприклад, ожиріння у дітей) повинні розпочинатися ще до пологів, якщо вони хочуть досягти успіху.

Кількість і якість внутрішньоутробного харчування, а також інші фактори контролюють рівень активності генів. На епігенетичному рівні курс встановлюється для подальшого здоров'я або хвороби. Механізми, за допомогою яких на генну активність можна впливати, не змінюючи сам геном, включають метилювання основ цитозину ДНК, зміни в структурі гістонів та вплив мікроРНК на експресію генів (див. Графіку) .

Миші Агуті - вражаюча тваринна модель для епігенетичного процесу. Активація гена агуті призводить до розвитку типового фенотипу з жовтою шерстю, що також має підвищений ризик ожиріння, діабету та деяких пухлинних захворювань. У посліді такої миші є потомство з різними кольорами шерсті від жовтого (агуті) через проміжні рівні до коричневого кольору шерсті дикого типу (див. Малюнок). Розвиток жовтого забарвлення хутра тісно корелює з вагою тіла миші (2). Ген агуті можна дезактивувати за допомогою спеціальної, насиченої метиленом дієти.

Якщо вагітна миша агуті отримує цю дієту, у посліді цієї миші є більша частка дикого типу коричневого кольору. Чи дієта, багата метиленом, також має ефект трансгенерації, довгий час було спірним. Дослідження Waterland та співавт., Яке показало, що у 3-му поколінні потомства фенотип агуті регресував, і таким чином уникали ожиріння та хронічних захворювань (4).

Зв'язок між низькою вагою при народженні та пізнішим розповсюдженням захворювань у людей була широко досліджена у 1980-х роках групою Баркера. Чоловіки, які народились між 1911 і 1930 роками з низькою вагою при народженні, виявляли підвищений серцево-судинний ризик у зрілому віці (3). Результати цього дослідження викликали великий інтерес у всьому світі: згідно з "Гіпотезою Баркера" або "Синдромом маленької дитини", ситуація внутрішньоутробної недостатності (в даному випадку через недоїдання матері) призводить до адаптації метаболічних процесів плода, що робить плід особливо добрим у використанні енергії дозволено.

Всебічна та законна критика "гіпотези Баркера"

Хоча ці процеси адаптації є перевагою внутрішньоутробного виживання, вони збільшують ризик ожиріння, метаболізму та серцево-судинних захворювань після пологів протягом усього життя при нормальному забезпеченні їжею. Основні механізми включають:

Зміни тканин в чутливих до інсуліну органах,
Зміни в гіпоталамусі та
налаштування нейро-ендокринних схем управління.

Хоча епідеміологічні дослідження частково підтвердили цей зв’язок (5), існує вичерпна та виправдана критика „гіпотези Баркера”, оскільки протягом багатьох десятиліть існує безліч факторів, що впливають та порушують фактори. Крім того, в експериментах на тваринах зменшення споживання їжі під час вагітності не призвело автоматично до збільшення ваги новонародженого (6). Співвідношення з ожирінням також незрозуміле, оскільки хвороби способу життя, такі як хронічна ішемічна хвороба серця, цукровий діабет 2 типу та метаболічний синдром, чітко пов'язані з ожирінням, але жодне дослідження досі не змогло показати, що низька вага при народженні пов'язана з пізнім ожирінням (7).

Одним із висновків, який може усунути це явне протиріччя, є спостереження, що не внутрішньоутробне недоїдання, а безпосереднє переїдання після пологів є пусковим механізмом для подальшого, фіксованого ожиріння (8). Очевидно, що відразу після народження дієта потрапляє в особливо вразливу і критичну фазу визначення поведінки ситості, нейрогуморальної регуляції обміну речовин тощо. Ці результати в підсумку також призвели до висновку, що грудне вигодовування є безумовно найкращою формою харчування для новонароджених та має захисний ефект на ожиріння.

Вплив або зміна стану плода/новонародженого не обмежується суто соматичними або метаболічними явищами. Можна показати, що існує зв’язок між психологічним самопочуттям вагітної жінки та вимірюваними електрофізіологічними змінами в серці дитини у сенсі зміни серцевої провідності (9). Хоча незрозуміло, чи мають ці зміни значення хвороби та як довго вони зберігаються, є ознаки важливості психічного благополуччя під час вагітності.

Крім того, схоже, існує зв'язок між стресом матері під час вагітності та розвитком мозку дитини, який регулюється рівнем кортизолу (10). На даний момент критики заявляють, що вагітні жінки, які перебувають у стресі, з великою часткою ймовірності переживають більший стрес пізніше, ніж матері, що робить незрозумілим, чи є пренатальний діагноз, чи в період новонародженості. З досліджень на тваринах на щурах, яких давали «на догляд» відразу після народження чужої матері, є чіткі вказівки на те, що відбиток відбувається до народження (11).

Наслідки пренатального материнського стресу також детально розглядаються в "Проекті Крижана буря". Ця канадська робоча група змогла продемонструвати зв'язок між стресом матері під час відключення електроенергії на 40 днів у крижаній бурі в 1998 році та ожирінням серед дітей або ІМТ у віці 13,5 років. Цікаво, що відбулося також змінене метилювання генів, які беруть участь у розвитку цукрового діабету 1 і 2 типу. Здається, метилювання має тут захисний ефект і, отже, можливо протидіє наслідкам стресу (12). Подальші дослідження тієї ж робочої групи показують зв'язок між материнським стресом та темпераментом дитини, розладами уваги, руховим та мовним розвитком, а також IQ (13, 14).

Крім того, було помічено, що тип пологів (нормальний або кесарів розтин) також впливає на здоров’я дитини та пізніше дорослих. У часи глобального зростання частоти кесаревого розтину, що призвело до того, що кожна третя дитина в Німеччині побачила світ кесаревим розтином, рекомендується врахувати довгостроковий ефект неприродного розродження (незалежно від показань для кесаревого розтину). В даний час добре встановлено, що у дітей, народжених шляхом кесаревого розтину, частіше розвиваються астма та алергічні захворювання (15). Очевидно, що контакт з вагінальними мікробами матері під час проходження нормальних родових шляхів є фізіологічним для "формування" імунної системи дитини та розвитку власної кишкової флори (16).

Усі ці висновки підкреслили важливість фізіологічної (здорової) ситуації під час вагітності, пологів та безпосереднього постнатального періоду.
Епігенетика визначає курс і впливає на здоров’я чи хворобу в подальшому.
Тут лежить основа для пізніших цивілізаційних хвороб і, перш за все, можливість ефективної профілактики та зміцнення здоров’я.

Лікар. мед. Сюзанна Шрей

Професор доктор мед. Хольгер Степан

Кафедра акушерства,
Університетська лікарня Лейпцига

Конфлікт інтересів: Автор Шрей заявляє, що конфліктів інтересів не існує.