При мутації цей ген змушує вас страждати ожирінням та діабетом
Філіп Фрогель, Університет Лілля
Ожиріння є хворобою "цивілізації": вважається, що сучасний західний спосіб життя стоїть за "епідемічним" зростанням цієї важкої форми надмірної ваги у всьому світі. Причиною цього є малорухливий спосіб життя, шкідлива їжа, а також багато інших факторів навколишнього середовища, які часто діють усі, такі як ендокринні руйнівники, психотропні препарати або навіть генералізація кондиціонерів.
Однак потрапляння під дію цих так званих "обезогенних" факторів не обов'язково означає страждання ожирінням. Насправді генетика відіграє ключову роль у розвитку надмірної ваги. За підрахунками, роль генів становить 70% у варіації ваги між людьми. Це зокрема означає, що за подібних умов необмеженого доступу до їжі та зменшення витрат енергії деякі люди частіше за інших страждають ожирінням.
Отже, спадковість дуже важлива при ожирінні. Вірніше, слід говорити про ожиріння, тому що необхідно розрізняти загальні форми цієї прихильності, які охоплюють багато генів, і ті, менш поширені, що зумовлені лише одним геном або невеликою кількістю.
На сьогодні відомо близько десяти генів, відповідальних за цю другу форму ожиріння. Наша команда щойно визначила ще одну, яка має особливість викликати ранній діабет та гіпертонію. Це відкриття пропонує нові діагностичні та терапевтичні перспективи.
Ризик ожиріння помножений на 3 або 4 залежно від генетичного профілю
Ожиріння вражає понад мільярд людей на всій планеті, і його поширеність продовжує зростати: за даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, воно майже втричі збільшилося в період з 1975 по 2016 рік. Діти також зараз сильно постраждали від цієї хвороби, яка становить великий ризик фактор ранньої смертності. Ожиріння збільшує ризик виникнення декількох інвалідних захворювань, таких як діабет, інсульт, серцево-судинні захворювання, а також різні види раку, особливо молочної залози або товстої кишки ... Крім того, люди з ожирінням також схильні до серйозних депресивних та емоційних захворювань.
Зараз у загальній популяції ми знаємо, що певні варіанти ДНК (зміни послідовності цієї молекули, носій генетичної інформації) збільшують ризик збільшення їх ваги і, отже, поступового ожиріння. Ці варіації були виявлені в декількох сотнях регіонів геному, як правило, регулюючи функціонування генів.
Це відкриття нещодавно дозволило встановити оцінки ризику ожиріння на основі генетичних профілів, пов'язаних з цими варіантами. Висновки зрозумілі: люди з низьким рівнем ризику майже ніколи не страждають ожирінням. Тому вони захищені. З іншого боку, люди з профілями, найбільш пов’язаними з ожирінням, мають 3- або 4-кратний ризик ожиріння.
Гени, що беруть участь у цій так званій "загальній" формі ожиріння, в основному активні в мозку. Вони зустрічаються, зокрема, в регіонах, які беруть участь у механізмах винагород, а отже, і наркоманії. Отже, загальне ожиріння є наслідком поведінкових розладів у відповідь на стрес та життєві випадки, у поєднанні з підвищеною чутливістю до найзалежніших продуктів (таких як цукор).
Це не стосується інших форм ожиріння, «монофакторного» ожиріння. У Франції страждають близько 5% пацієнтів із ожирінням, вони несуть відповідальність за серйозні розлади апетиту і роблять ожирінням з дитинства.
Однофакторне ожиріння або невгамовний голод
Однофакторне ожиріння спричинене дефектом одного гена. Вони також можуть бути наслідком відсутності невеликої частини геному, втраченої після видалення шматочка хромосоми.
Ці зміни зазвичай посилюють почуття голоду і змушують вас ожиріти дуже рано. Причиною є порушення одного з механізмів, що регулюють апетит: діти з цими мутаціями постійно голодні, навіть після їжі.
Виявлені до цього часу гени, близько десяти, є дуже активними в невеликій частині мозку, яка називається гіпоталамусом, і, зокрема, бере участь у регулюванні споживання їжі. Завдяки роботі нашої команди, новий ген тепер приєднується до цього набору. Ми справді виявили нову форму моногенного ожиріння, яка має унікальну характеристику, що веде до діабету та передчасної гіпертонії.
Ожиріння зазвичай не є синонімом діабету
Взаємозв'язок ожиріння та діабету 2 типу досі є предметом дискусій. Дійсно, хоча більшість хворих на цукровий діабет мають надлишкову вагу, лише у меншості людей з ожирінням розвивається діабет, який найчастіше трапляється в середньому віці.
Але ситуація помітно відрізняється для пацієнтів із ожирінням, які мають мутацію гена MRAP2. У їхньому випадку гіперглікемія (занадто високий рівень цукру в крові) настає рано. Це часто пов'язано з високим кров'яним тиском і підвищенням ліпідів у крові. Ця різниця пояснюється, мабуть, тим, що білок, що виробляється геном MRAP2, зустрічається на різних рівнях організму.
У мозку це дозволяє рецептору гормонів, який називається MC4R, працювати. Ген, що стоїть за рецептором MC4R, вже був відомим як ген, який найчастіше мутував при монофакторному ожирінні. У разі мутації гена MRAP2 MC4R перестає функціонувати належним чином, а метаболічний шлях, який контролює почуття голоду та ситості, порушується, що пояснює порушення апетиту, що виникають у пацієнтів.
Але білок, що виробляється геном MRAP2, не лише впливає на мозок. Він також присутній у клітинах підшлункової залози, які виробляють інсулін, гормон, роль якого полягає в підтримці рівня цукру в крові на нормальному рівні. Це могло б пояснити, чому, на відміну від інших форм моногенного ожиріння, дефіцит MRAP2 не лише призводить до сильної надмірної ваги, а й до діабету.
Це відкриття може допомогти лікувати пацієнтів з цим типом моногенного ожиріння новими препаратами від ожиріння, які очікуються на ринку в найближчі роки. Навіть розробляти нові методи лікування.
Назустріч медикаментозному лікуванню
Для забезпечення оптимальної профілактики ожиріння з раннього віку важливо виявити дітей та сім'ї групи ризику. Дитині з серйозними порушеннями апетиту слід пропонувати персональний догляд. Генетика може допомогти просунутися цим шляхом, зосередивши зусилля на найбільш підданих ризику сім'ях, виходячи з їх генетичних профілів.
На жаль, в даний час не існує ефективного медикаментозного лікування ожиріння. Тільки так звана баріатрична хірургія, яка зменшує розмір шлунка і часто тонкої кишки, здатна сильно схуднути. Але ціною іноді надзвичайно серйозних побічних ефектів, таких як порушення обміну речовин, спричинені тривалою нестачею вітамінів (авітаміноз) ...
З цієї причини виявлення генетичних причин ожиріння є важливим. Це дозволяє розробити ефективні методи лікування, які блокують надмірний голод. Таким чином, завдяки відкриттю в 1998 році групою з Лілля мутацій гена MC4R, новий препарат міг бути розроблений через 20 років. Пацієнти повинні мати можливість скористатися цим у найближчі роки.
Філіп Фрогель
Філіп Фрогель отримав фінансування від CNRS, INSERM, ANR
Університет Лілля та Університет Лілля Північна Європа (ULNE) забезпечують фінансування як члени La Conversation FR.